Ранекса 1000 мг таблетки №60

Ранекса (RANEXA) інструкція із застосування

склад

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ранолазин 500 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, сополімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1: 1), гіпромелоза, магнію стеарат, натрію гідроксид, поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий частково гідролізований, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е172), віск карнаубський;

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ранолазин 1000 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, сополімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1: 1), гіпромелоза, магнію стеарат, натрію гідроксид, лактоза, гліцерину триацетат, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), віск карнаубський.

Лікарська форма

Таблетки пролонгованої дії.

фармакологічна група

Інші серцеві засоби. Ранолазин. Код АТС С01Е B18.

показання

Лікування стабільної стенокардії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл / хв).
Печінкова недостатність середнього або важкого ступеня.
Одночасне призначення потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон).
Одночасне призначення антиаритмічних засобів класу Іа (хінідин) або класу III (наприклад, дофетиліду, соталол), крім аміодарону.

Спосіб застосування та дози

Таблетки слід ковтати цілими (не подрібнюючи, не ламаючи, не розжовуючи). Лікарський засіб можна приймати під час їжі або незалежно від прийому їжі.

Дорослі. Рекомендована початкова доза препарату Ранекса становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2-4 тижні доза при необхідності може бути збільшена до 1000 мг 2 рази на добу. Максимальна рекомендована доза становить 1000 мг 2 рази на добу. Якщо у хворого мають місце побічні реакції, викликані застосуванням препарату (наприклад, запаморочення, нудота, блювота), то доза може бути знижена до 500 мг. Лікування припиняють, якщо побічні реакції не проходять.

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 середньої потужності (наприклад, дилтіазем, флуконазол, еритроміцин) і інгібіторами P-gp (наприклад, верапаміл, циклоспорин). Якщо хворі отримують зазначені препарати, рекомендується ретельний і обережний підбір дози.

Ниркова недостатність. Хворим з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥ 30-80 мл / хв) рекомендується ретельний і обережний підбір дози.

Печінкова недостатність. Хворим з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості рекомендується ретельний і обережний підбір дози.

Пацієнти похилого віку. Підбір дози цієї категорії хворих слід проводити з обережністю через те, що в літньому віці можливо вікове зниження функції нирок, і дія ранолазин може посилитися. У хворих похилого віку відзначається підвищена частота виникнення побічних реакцій.

Низька маса тіла. Підвищена частота виникнення побічних реакцій характерна для хворих з низькою масою тіла (≤ 60 кг), тому підбір дози для цієї категорії хворих повинна проводитися з обережністю.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). Підбір дози має проводитися з обережністю хворих ЗСН середнього або важкого ступеня тяжкості (класи NYHA III-IV).

побічні реакції

Побічні реакції зазвичай легкий або помірний ступінь тяжкості і часто спостерігаються протягом перших 2 тижнів лікування. Нижче наведені побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, класифіковані за системами організму, класами органів та абсолютної частотою. Частоту визначали наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1 / 1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку обміну речовин і харчування.

Нечасто анорексія, зниження апетиту, дегідратація.

З боку психіки.

Нечасто тривога, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації.

Рідко дезорієнтація.

З боку нервової системи.

Часто: запаморочення, головний біль.

Нечасто загальмованість, втрата свідомості, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення.

Рідко амнезія, сплутаність свідомості, втрата свідомості, паросмія.

З боку органів зору.

Нечасто нечіткість зору, зорові розлади.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: запаморочення, шум у вухах.

Рідко зниження слуху.

З боку судинної системи.

Нечасто припливи, артеріальна гіпотензія.

Рідко похолодання кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи.

Нечасто задишка, кашель, носові кровотечі.

Рідко: відчуття стиснення в горлі.

З боку травної системи.

Часто запори, нудота, блювота.

Нечасто: біль в животі, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, дискомфорт в області шлунка.

Рідко панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіпестезія.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини.

Нечасто: свербіж, гіпергідроз.

Рідко ангіоневротичнийнабряк, алергічний дерматит, кропив'янка, холодний піт, висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Нечасто: біль у кінцівках, м'язові спазми, набряк суглобів.

З боку нирок і сечовивідних шляхів.

Нечасто дизурія, гематурія, хроматурія.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Рідко еректильна дисфункція.

Системні порушення.

Часто астенія.

Нечасто: стомлюваність, периферичні набряки.

Дані додаткових методів досліджень.

Нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень сечовини в крові, збільшення коригованого інтервалу QT, збільшення кількості тромбоцитів або білих кров'яних клітин, зниження маси тіла.

Рідко: підвищення рівня ферментів печінки в крові.

Похилий вік, ниркова недостатність і низька маса тіла.

В цілому, побічні реакції виникали частіше серед хворих похилого віку та хворих з нирковою недостатністю, проте типи явищ в цих підгрупах були схожими з тими, що спостерігалися в загальній групі пацієнтів. У хворих похилого віку (³ 75 років) в порівнянні з більш молодими хворими при застосуванні препарату частіше зустрічалися такі побічні реакції, як запор, нудота, артеріальна гіпотензія, блювота.

У хворих з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ³ 30-80 мл / хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну> 80 мл / хв) при застосуванні препарату частіше виникали запор, нудота, блювота.

Як правило, тип і частота побічних реакцій, відзначалися у хворих з низькою масою тіла (≤ 60 кг), були схожі з подібними реакціями у хворих з більш високою масою тіла (≤ 60 кг), однак у хворих з низькою масою тіла плацебо скоригована частота була вищою для таких поширених явищ, як нудота, блювота, артеріальна гіпотензія.

Лабораторні методи досліджень.

У здорових добровольців і у хворих, які отримували препарат Ранекса, було відзначено незначне оборотне підвищення рівня креатиніну сироватки крові, не має клінічної значущості. З цим явищем не була пов'язана ниркова недостатність. Дослідження нирок у здорових добровольців показало зниження кліренсу креатиніну при відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації, що згоден з гальмуванням ниркової канальцевої секреції креатиніну.

Постмаркетинговий досвід.

В рамках постмаркетингового досвіду були відсутні повідомлення про виникнення гострої ниркової недостатності, в тому числі у хворих з уже існуючим зниженням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості, і / або в тих, які застосовували одночасно з препаратом Ранекса лікарські засоби, які характеризуються відомої взаємодією з ранолазин.

Передозування

При вивченні переносимості підвищення дози препарату, що застосовується перорально хворим стенокардією, частота виникнення запаморочення, нудоти, блювоти збільшувалася відповідно до дози. У разі передозування за пацієнтом слід проводити ретельне спостереження; рекомендується симптоматична та підтримуюча терапія.Оскільки приблизно 62% ранолазин зв'язується з білками плазми, повне виведення в процесі гемодіалізу малоймовірно.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Необхідні дані про застосування ранолазин у вагітних відсутні, а даних, які були отримані в результаті дослідів на тваринах, недостатньо для оцінки впливу на вагітність і розвиток ембріона. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ранекса не слід застосовувати під час вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Невідомо, ранолазин проникає в грудне молоко. Висновок ранолазин в материнське молоко не вивчалось на тварин, тому препарат Ранекса не слід застосовувати жінкам в період годування груддю.

діти

Не рекомендується застосовувати препарат Ранекса дітям через недостатність даних про безпеку та ефективність.

особливості застосування

Слід бути обережним при застосуванні або підвищенні дози ранолазин хворим, для яких може очікуватися посилення його дії, при таких станах:

• одночасне призначення інгібіторів CYP3A4 помірної сили дії;

• одночасне призначення інгібіторів P-gp;

• печінкова недостатність легкого ступеня;

• ниркова недостатність легкого або середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл / хв);

• похилий вік хворого;

• низька маса тіла (≤ 60 кг);

• ЗСН середнього або важкого ступеня тяжкості (класи NYHA III-IV).

У хворих, які мають кілька зазначених вище факторів, можна очікувати додаткове посилення дії. Можливе виникнення побічних реакцій, залежать від дози. При застосуванні ранолазин у хворих з поєднанням декількох зазначених вище факторів повинен проводитися частий моніторинг побічних реакцій, а при необхідності дозу ранолазин слід знизити або припинити.

Ризик посилення дії ранолазин, що призводить до збільшення частоти побічних реакцій в зазначених вище групах, підвищується у хворих з недостатньою активністю CYP2D6 (хворі зі зниженим метаболізмом) в порівнянні з хворими з нормальною активністю CYP2D6 (хворі з інтенсивним метаболізмом). Вищезазначені застереження розроблені з урахуванням можливого ризику для хворих зі зниженим метаболізмом CYP2D6 і повинні враховуватися в разі, коли статус метаболізму CYP2D6 невідомий. Для хворих з інтенсивним метаболізмом CYP2D6 такі застереження мають менше значення. У хворих, для яких визначено (наприклад, шляхом генотипування) або був раніше відомий нормальний статус метаболізму CYP2D6, ранолазин може застосовуватися з обережністю у разі, коли хворий повинен кілька зазначених вище факторів ризику.

Подовження інтервалу QT.

Треба бути обережним при лікуванні хворих з синдромом вродженої подовження інтервалу QT в анамнезі або зі спадковим подовженням інтервалу QT в сімейному анамнезі або з відомим придбаним подовженням інтервалу QT, а також хворих, які отримують лікування препаратами, що впливають на тривалість інтервалу QT (див. Розділи "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій »і« Фармакологічні властивості »).

Ниркова недостатність.

Функція нирок знижується з віком, тому важливо проводити її регулярну перевірку при застосуванні ранолазин.

Лактоза. Цей препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим із рідкісною вродженою непереносимістю галактози, лактазной недостатністю або порушенням абсорбції глюкози і галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ранолазин може викликати запаморочення і нечіткість зору, що може негативно вплинути на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на ранолазин.

Інгібітори CYP3A4 і P-gp.

Ранолазин є субстратом CYP3A4, тому інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію ранолазин в плазмі крові. З підвищенням його концентрації в плазмі може посилюватися прояв потенційних побічних реакцій, які залежать від дози (наприклад, нудота, запаморочення). Одночасне застосування кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу підвищує AUC (площа під кривою «концентрація - час») ранолазин в 3-3,9 рази. Також потужним інгібітором CYP3A4 є грейпфрутовий сік.

Дилтіазем (180-360 мг 1 раз на добу), інгібітор CYP3A4 середньої потужності, підвищує в залежності від дози, середні рівноважні концентрації ранолазин в 1,5-2,4 рази. Для хворих, які застосовують дилтіазем і інші CYP3A4 середньої потужності (наприклад, еритроміцин, флуконазол), рекомендується ретельний і обережний підбір дози Ранекса. Можливо, буде потрібно зниження дози препарату.

Ранолазин є субстратом P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад, циклоспорин, верапаміл) підвищують концентрацію ранолазин в плазмі крові. Верапаміл (120 мг 3 рази на добу) підвищує рівноважні концентрації ранолазин в плазмі крові в 2,2 рази. Для хворих, які приймають інгібітори P-gp, рекомендується обережний і ретельний підбір дози препарату Ранекса. Можливо, буде потрібно зниження дози препарату.

індуктори CYP3A4

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує рівноважні концентрації ранолазин приблизно на 95%. Не слід починати лікування препаратом Ранекса при застосуванні індукторів CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій).

Інгібітори CYP2D6.

Ранолазин частково метаболізується CYP2D6, тому інгібітори CYP2D6 можуть підвищувати концентрацію ранолазин в плазмі крові. Потужний інгібітор CYP2D6 пароксетин (20 мг 1 раз на добу) підвищує середні рівноважні концентрації ранолазин в плазмі крові в 1,2 рази (при застосуванні ранолазин по 1000 мг 2 рази на добу). Корекція дози не потрібна. При дозі ранолазин по 500 мг 2 рази на добу одночасне застосування потужного інгібітора CYP2D6 може призвести до підвищення AUC ранолазин приблизно на 62%.

Вплив ранолазин на інші лікарські засоби.

Ранолазин є інгібітором P-gp (потужність впливу від середньої до сильної) і слабким інгібітором CYP3A4, тому може підвищувати концентрації субстратів цих ферментів в плазмі крові. Може також збільшуватися розподіл лікарських засобів, що транспортуються P-gp. Наявні дані свідчать, що ранолазин є слабким інгібітором CYP2D6.Застосування ранолазин по 750 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі крові в 1,8 рази, тому при їх одночасному застосуванні може посилюватися дія метопрололу або інших субстратів CYP2D6 (наприклад, пропафенона, флекаинида; в меншій мірі це стосується трициклічнихантидепресантів і нейролептиків ), тому може знадобитися зниження дози цих препаратів. Потенціал щодо пригнічення CYP2В6 не встановлено. При застосуванні ранолазин одночасно з субстратами CYP2В6 (наприклад, бупропіон, ефавіренз, циклофосфамід) рекомендується дотримуватися обережності.

Дигоксин.

Є дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові в середньому в 1,5 рази при одночасному застосуванні з препаратом Ранекса, тому необхідне проведення моніторингу рівня дигоксину на початку і при завершенні застосування препарату Ранекса.

Симвастатин.

Метаболізм і кліренс симвастатину в значній мірі залежать від CYP3A4. Застосування препарату Ранекса по 1000 мг 2 рази на добу підвищує в плазмі крові концентрацію лактона симвастатину, симвастатинової кислоти і активність інгібітора редуктази HMG-CoA в 1,4-1,6 рази.

При одночасному застосуванні ранолазин та інших препаратів, які подовжують інтервал QT, може виникнути фармакодинамічна взаємодія і підвищитися ризик розвитку шлуночкових аритмій. До таких препаратів належать деякі антигістамінні засоби (наприклад, терфенадин, астемізол, мізоластин), деякі антиаритмічні засоби (наприклад, хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), еритроміцин і циклічні антидепресантів кошти (наприклад, іміпрамін, доксепин, амітриптилін).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. До сих пір механізм дії ранолазин значній мірі залишається невідомим. Ранолазин може надати деяку антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього струму іонів натрію в клітини міокарда, знижує внутрішньоклітинний накопичення натрію, і, відповідно, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію.Вважається, що ранолазин за рахунок зниження пізнього струму іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Можна очікувати, що таке зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприятиме розслабленню міокарда і, таким чином, знижувати шлункову діастолічний напруга. Клінічним доказом гальмування пізнього натрієвого струму під дією ранолазин є значне скорочення інтервалу QT і позитивний вплив на діастолічний розслаблення у хворих з синдромом подовженого інтервалу QT. Ці ефекти препарату не залежать від зменшення частоти серцевих скорочень, від артеріального тиску або розширення судин.

Вплив на гемодинаміку. Проведені клінічні дослідження показали, що у хворих, які отримували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими препаратами, призначеними для лікування стенокардії, спостерігалося зменшення середньої частоти серцевих скорочень (<2 ударів / хв) і середнього систолічного артеріального тиску (<3 мм рт. Ст. ).

Ефекти, які проявляються при електрокардіографії (ЕКГ). У хворих, які отримували цей препарат, спостерігалося подовження інтервалу QTс, що залежало від дози і концентрації в плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т і, в деяких випадках, двогорбий зубці Т. Вважається , що цей вплив ранолазин на характеристики ЕКГ є результатом гальмування швидкого калієвого струму, який подовжує щлуночковій потенціал дії, а також пригнічує пізній натрієвий струм, який скорочує шлуночковий потенціал дії. Проведені дослідження показали залежність подовження інтервалу QT від концентрації, що дорівнює 2,4 мс на 1000 нг / мл ранолазин в плазмі крові, що приблизно дорівнює подовженню з 2 до 7 мс для діапазону концентрацій відповідно дозуванні від 500 до 1000 мг двічі на добу.Швидкість подовження була вище у хворих з клінічно значущою печінковою недостатністю.

Фармакокінетика.Після перорального застосування препарату Ранекса максимальна концентрація ранолазин в плазмі крові, як правило, спостерігається через 2-6 годин. У додатку 2 рази на добу рівноважний стан, як правило, досягається протягом 3 діб. Всмоктування.Середня біодоступність ранолазин після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становить 35-50%, з високим ступенем індивідуальної варіантності. Дія препарату Ранекса посилюється в залежності від дози. При підвищенні дози від 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2,5-3- разове підвищення AUC в рівноважному стані. Час їжі не впливає на швидкість і повноту всмоктування.

Розподіл.Приблизно 62% ранолазин зв'язується з білками плазми крові. Середній обсяг розподілу в рівноважному стані (V ss) становить приблизно 180 л.

Висновок.Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5% дози виділяється з сечею та калом у незміненому вигляді. Після прийому внутрішньо одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [14 C] ранолазин здорової особою 73% радіоактивності визначається в сечі і 25% - в калі. Кліренс ранолазин залежить від дози, знижуючись при її підвищенні. Період напіввиведення становить приблизно 2-3 години після введення. Термінальний період напіввиведення в рівноважному стані після перорального застосування ранолазин становить приблизно 7:00, що обумовлено обмеженням швидкості виведення швидкої абсорбцією.

Метаболізм.Ранолазин відчуває швидкої і масштабної метаболізму. У молодих здорових добровольців після одноразового прийому всередину 500 мг міченого радіоактивним вуглецем ранолазин 13% радіоактивності виявляється в плазмі. Велика кількість метаболітів була виявлена в плазмі крові людини (47 метаболітів), сечі (> 100 метаболітів) і калі (25 метаболітів). Було визначено 14 основних метаболічних шляхів, серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження, проведені in vitro з використанням мікросом людської печінки, показали, що ранолазин метаболізується CYРЗА4, а також CYP2D6. При застосуванні 500 мг ранолазин 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP2D6 показник AUC перевищує аналогічну величину у людей з нормальною активністю CYP2D6 на 62%.Відповідна різниця для дози 1000 мг 2 рази на добу становила 25%.

Особливі групи пацієнтів.

Вплив статі. Пол не має ніякого клінічного значення на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти похилого віку. Похилий вік також не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри, однак у хворих похилого віку може спостерігатися посилене дію ранолазин через вікового зниження функції нирок.

Маса тіла. У осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазин приблизно в 1,4 рази більше, ніж у осіб з масою тіла 70 кг.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). ЗСН (класи NYHA III-IV) призводить до підвищення концентрації ранолазин в плазмі крові в 1,3 рази.

Ниркова недостатність. Проведені дослідження показали, що у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC був в середньому в 1,7-2 рази вище, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Також була відзначена значна індивідуальна варіантність величини AUC в осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. В ході досліджень було виявлено підвищення впливу ранолазин в 1,2 рази у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 40 мл / хв) і в 1,3-1,8 рази у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-30 мл / хв).

Печінкова недостатність. Досвід застосування ранолазин у хворих з тяжкою печінковою недостатністю відсутній. У хворих з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазин не змінюється, а у хворих з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищується в 1,8 рази. У таких хворих було більш виражене збільшення інтервалу QT.

Основні фізико-хімічні властивості

Таблетки по 500 мг світло-помаранчеві, вкриті плівковою оболонкою, опуклі з обох сторін таблетки овальної форми, з тисненням «500» з одного боку, інша сторона гладка;
Таблетки по 1000 мг блідо-жовті, вкриті плівковою оболонкою, опуклі з обох сторін таблетки овальної форми, з тисненням «1000» з одного боку, інша сторона гладка.

Термін придатності

4 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати в недоступному для дітей місці.

упаковка

10 таблеток в блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпустки

За рецептом.