Плестазол 50 мг таблетки №60

Плестазол (Cilostazol) інструкція із застосування

Склад лікарського засобу:

діюча речовина: cilostazol; 1 таблетка містить цілостазола 50 мг або 100 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кальцію кармелоза.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 50 мг: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою, білого або майже білого кольору;
• таблетки по 100 мг: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою і рискою, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Код АТС. Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТС В01A C23.

Фармакодинаміка.

Цілостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною дистанції при переміжної кульгавості (або максимальної дистанції ходьби, МДХ) і початкової дистанції переміжної кульгавості (або безболісної дистанції ходьби, БДХ) в тестуванні на біговій доріжці. За результатами досліджень при різних навантаженнях, було встановлено значне абсолютне поліпшення на 42 метра максимальної дистанції ходьби (МДХ) в порівнянні з плацебо. Це відповідає відносному покращенню 100% в порівнянні з плацебо. Даний ефект був дещо слабше у хворих на цукровий діабет.

Цілостазол має вазодилатаційний ефект, який був підтверджений при вимірюванні кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографии. Цілостазол також інгібуєпроліферацію клітин гладких м'язів і пригнічує реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту і PF-4 в тромбоцитах людини.

Дослідження продемонстрували, що цілостазол викликає оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективно проти ряду агрегантов (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ і адреналін), у пацієнтів інгібування триває до 12 годин, і по завершенню прийому цілостазола відновлення агрегації проходило в межах 48-96 годин, без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цілостазола на ліпіди, циркулюючі в плазмі крові. Прийом препарату знижує рівень тригліцеридів і підвищує рівень HDL-холестеролу. Тривале застосування препарату не викликало збільшення рівня летальності серед пацієнтів в порівнянні з плацебо.

Фармакокінетика.

При регулярному прийомі цілостазола в дозі 100 мг двічі на день у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. Сmax цілостазола і його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно зі збільшенням дози. Проте AUC цілостазола і його метаболітів збільшується приблизно пропорційно дозуванню. Явний період напіввиведення цілостазола становить 10,5 годин. Існує два головних метаболіти ̶ дегідроцілостазол і 4'-транс-гідроксіцілостазол, які мають близькі показники напіввиведення.Дегідрометаболіт має в 4-7 разів вищу антитромботичну активність ніж вихідна речовина, а 4'-транс-Гідроксиметаболіт - 1/5 від активності цілостазола. Концентрації в плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- і 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно складають 41% і 12% від концентрації цілостазола відповідно.

Цілостазол виводиться переважно з допомогою метаболізму і подальшого виведення його метаболітів з сечею.Первинні ізоферменти Р450, які беруть участь в його метаболізмі, ̶ CYP3A4, в меншій мірі ̶ CYP2C19 і в набагато меншому ступені CYP1A2. Головний шлях виведення ̶ з сечею (74%), залишкові кількості виділяються з калом.Незначні кількості незміненого цілостазола виділяються з сечею, і менше 2% його дози виділяється у вигляді дегідроцілостазола. Приблизно 30% початкової дози виділяється з сечею як 4'-транс-Гідроксиметаболіт.Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5% від загальної кількості.

Цілостазол зв'язується з білками на 95-98%, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт і 4'-транс-Гідроксиметаболіт зв'язуються з білками на 97,4% і 66% відповідно.

Відсутні дані щодо здатності цілостазола індукувати ферменти печінки. Фармакокінетика цілостазола і його метаболітів не залежала значною мірою від віку чи статі пацієнтів 50-80 років.

У осіб з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цілостазола була на 27% вище, а максимальна концентрація і AUC були відповідно на 29% і 39% нижче, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Сmax і AUC дегідрометаболіта були відповідно на 41% і 47% нижче у пацієнтів з важкими порушеннями нирок в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Сmax і AUC 4'-транс-гідроксіцілостазола були на 173% і 209% вище у осіб з тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Клінічні характеристики:

Показання.

Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у пацієнтів з переміжною кульгавістю, які не мають болю в стані спокою і ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія II по Фонтейну).

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до цілостазолу або до будь-якого компонента препарату, тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну  25 мл / хв), помірна або тяжка печінкова недостатність, застійна серцева недостатність, вагітність, будь-яка відома схильність до кровотечі (наприклад, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки в стадії загострення, недавній геморагічний інсульт (до 6 місяців), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабо контрольована гіпертензія). Протипоказано пацієнтам з шлуночковою тахікардією, шлуночкової фібриляції або мультилокулярні шлуночкової ектопією, які проходили або не проходили відповідну терапію; пацієнтам з подовженням інтервалу QT.

Особливі заходи безпеки.

• Пацієнтів необхідно попередити про необхідність звернення до лікаря у випадках виникнення кровотеч або синців під час терапії. У разі виникнення очних кровотеч прийом цілостазола необхідно припинити.
• Так як препарат здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, підвищується ризик кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні втручання, наприклад видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести хірургічне втручання і антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цілостазола потрібно припинити за 5 днів до операції.
• Надходили окремі повідомлення про гематологічних відхиленнях, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенія і апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цілостазола. Проте, відомі випадки панцитопенії і апластичної анемії мали летальний результат.
• Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозри на інфекцію або мають місце будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цілостазола потрібно припинити, якщо є клінічні або лабораторні докази патологічних змін крові.
• Необхідна обережність при сумісному застосуванні цілостазола з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.
• Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам з передсердної або шлуночкової ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.
• Необхідна обережність при сумісному прийомі цілостазола з будь-якими іншими засобами, які можуть знижувати артеріальний тиск, оскільки існує ризик адитивної гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.
• Слід дотримуватися обережності при призначенні цілостазола з будь-якими іншими антитромботичними засобами.
• Ефект гальмування нападу інсульту, який проявляє даний препарат, не досліджувалося при асимптоматического ішемічному інсульті.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антитромботичні засоби. Цілостазол є інгібітором фосфодіестерази ІІІ з антитромботичну активність. Його застосування здоровим особам в дозі 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Спільне застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов'язано з підвищенням на 23-25% пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у порівнянні з прийомом тільки АСК. Чи не спостерігалося очевидних тенденцій до збільшення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали аспірин і цілостазол, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо і еквівалентні дози АСК.

Клопідогрель та інші антитромботичні засоби. Спільний прийом цілостазола і клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПВ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Всі здорові учасники досліджень мали видовжене час кровотечі при прийомі клопідогрелю в монотерапії і в спільному застосуванні з цілостазолом, що не приводило до значного сумарним впливу на час кровотечі. Проте, потрібно дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні цілостазола з будь-якими антитромботичними засобами. Необхідно розглянути можливість періодичного моніторингу часу кровотечі.Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам, які отримують багатокомпонентну антитромботичну терапію.

Пероральніантикоагулянти (наприклад варфарин). При одноразовому прийомі не було виявлено пригнічення метаболізму варфарину або вплив на параметри коагуляції (ПВ, АЧТВ, час кровотечі). Проте, рекомендується дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають цілостазол з будь-яким антикоагуляційної засобом, і проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі.

Інгібітори цитохрому Р450 (CYP). Цілостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP3A4 і CYP2C19, і в меншій мірі - CYP1A2. Дегідрометаболіт, який має антитромботичну активність в 4-7 разів вище, ніж цілостазол, ймовірно, утворюється головним чином під дією CYP3A4. 4'-транс-Гідроксиметаболіт, з активністю 1/5 від цілостазола, ймовірно, утворюється за допомогою CYP2C19. Таким чином, кошти, які пригнічують CYP3A4 (наприклад деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP2C19 (наприклад інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32 і 42% відповідно і можуть посилювати побічні ефекти цілостазола. Може бути необхідним зниження дози цілостазола до 50 мг двічі на день в залежності від індивідуальної ефективності та переносимості.

Прийом 100 мг цілостазола на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP3A4) 500 мг 3 рази на день призводило до підвищення AUC цілостазола до 74%, яке супроводжувалося зниженням на 24% AUC його дегідрометаболіта, але з помітним підвищенням AUC 4'-транс -гідроксіметаболіта.

Спільний прийом одноразових доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) 400 мг і цілостазола 100 мг призводило до підвищення AUC цілостазола на 117%, що супроводжувалося зниженням на 15% AUC дегідрометаболіта і підвищенням на 87% AUC 4'транс-гідроксиметаболіту, що в загальному підвищувало загальну фармакологічну активність на 32% в порівнянні з монотерапією цілостазолом.

Застосування 100 мг цілостазола двічі в день з дилтіаземом (інгібітор CYP3A4) 180 мг 1 раз в день призводило до підвищення AUC цілостазола на 44%. Спільний прийом не впливав на експозицію дегідрометаболіта, але підвищував AUC 4'транс-гідроксиметаболіту на 40%. У пацієнтів спільний прийом з дилтіаземом призводив до підвищення AUC цілостазола на 53%.

Прийом одноразової дози 100 мг цілостазола з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) не чинив помітного ефекту на фармакокінетику цілостазола.

Одноразовий прийом 100 мг цілостазола на 7-й день застосування цих ліків (інгібітор CYP2C19) 40 мг один раз на день підвищував AUC цілостазола до 26%, що супроводжувалося підвищенням на 69% AUC дегідрометаболіта і зниженням на 31% AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту, що в підсумку підвищувало загальну фармакологічну активність на 42% в порівнянні з монотерапією цілостазолом.

Субстрати ферменту цитохром Р 450. Було відмічено підвищення цілостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP3A4) і його β-гідроксикислоти до 70%. Необхідно дотримуватися обережності при спільному прийомі цілостазола з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Необхідна обережність у разі спільного прийому з симвастатином.

Індуктори ферменту цитохром Р 450. Вплив індукторів CYP3A4 і CYP2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин і препарати звіробою) на фармакокінетику цілостазола не було досліджено. Теоретично антитромботичну дію може змінюватися, тому необхідно проводити моніторинг в разі застосування цілостазола з індукторами Р 450.

Під час досліджень тютюнопаління (яке індукує CYP1A2) знижувало концентрацію цілостазола в плазмі крові на 18%.

Особливості застосування.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Відсутні підтверджені дані щодо застосування цілостазола вагітним, потенційний ризик невідомий. Препарат не застосовують вагітним.

Цілостазол може проникати в грудне молоко, точні дані відсутні. З огляду на можливий негативний вплив на новонароджених, застосування препарату в період годування груддю не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід дотримуватися обережності, оскільки при прийомі препарату можливе запаморочення.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза препарату ̶ по 100 мг 2 рази на добу. Таблетки приймають за 30 хвилин до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі вранці та ввечері.

Прийом препарату під час їжі може підвищувати його максимальні концентрації в плазмі, що збільшує ризик побічних реакцій. Значне поліпшення стану пацієнтів спостерігається після прийому препарату протягом 16-24 тижнів, іноді поліпшення відзначали вже після 4-12 тижнів терапії. Якщо протягом 6 місяців лікування не було ефективним, лікар повинен призначити іншу терапію.

Ниркова і печінкова недостатність. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну> 25 мл / хв і легкою печінковою недостатністю спеціальна корекція дози не потрібна.

Пацієнти похилого віку. Немає необхідності в корекції дози для даної категорії пацієнтів.

Діти.

Препарат не рекомендується призначати дітям через відсутність даних з безпеки та ефективності застосування.

Передозування.

Інформація по гострому передозуванні обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія і серцеві аритмії. За пацієнтами необхідно спостерігати і проводити підтримуючу терапію. Необхідно спорожнення шлунка за допомогою індукції блювоти або промивання.

Побічні реакції.

При застосуванні цілостазола іноді можуть виникнути небажані ефекти, які перераховано нижче.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: часто - синці; нечасто - анемія; рідко - подовжене час кровотечі, тромбоцитоз; поодинокі - схильність до кровотечі, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції.

З боку травної системи і метаболізму: часто - набряк (периферичний або набряк обличчя); нечасто ̶ гіперглікемія, цукровий діабет; поодинокі - анорексія.

З боку психічної системи: нечасто - тривога.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення; нечасто - безсоння, незвичайні сновидіння; поодинокі - парез, гіпестезія.

З боку органів зору: поодинокі - кон'юнктивіт.

З боку органів слуху: поодинокі - шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто - серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночковіекстрасистоли; нечасто - інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, непритомність, очні крововиливи, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, невизначені кровотечі, ортостатичнагіпотензія; поодинокі - припливи, гіпертензія, гіпотензія, мозкові крововиливи, легеневі крововиливи, м'язові крововиливи, крововиливи в дихальних шляхах, підшкірні крововиливи.

З боку дихальних шляхів: часто - риніт, фарингіт; нечасто - диспное, пневмонія, кашель; поодинокі - інтерстиціальна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - діарея, порушення випорожнення; часто - нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; нечасто - гастрит.

З боку гепатобіліарної системи: поодинокі - гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - висип, свербіж; поодинокі - екзема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: рідко - ниркова недостатність, порушення функції нирок; поодинокі - гематурія, поллакиурия.

Загальні розлади: часто - біль в грудях, астенія; нечасто - біль у м'язах, озноб; поодинокі - гіпертермія, нездужання, біль.

Лабораторні дослідження: поодинокі - підвищення рівнів сечової кислоти, сечовини в крові, креатиніну.

Почастішання випадків серцебиття і периферичних набряків спостерігалося, коли цілостазол застосовували спільно з іншими вазодилататорами, які можуть викликати рефлекторну тахікардію, наприклад з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 ° С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток в блістері; по 3 або 6 блістерів в пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.