Серцеві глікозиди – види, показання та протипоказання

Серцеві глікозиди (СГ) є клас органічних сполук, які збільшують серцевий викид і зменшують швидкість скорочень міокарда. Основний вплив направлено на клітинний натрій-калієвої АТФ-азний насос. Медичне призначення - це лікування серцевої недостатності та серцевої аритмії.Відносна токсичність СГ не дозволяє їх широко використовувати.

Стародавні єгиптяни і римляни спочатку використовували рослини, що містять серцеві глікозиди, як лікарські засоби для допомоги при серцевих захворюваннях. Токсичність від трав'яних серцевихглікозидів була добре відома до 1785 року коли Вільям Уайтінг опублікував свою класичну роботу, що описує терапевтичне використання і токсичність наперстянки D purpurea. [1 - Bessen HA. Therapeutic and toxic effects of digitalis: William Withering, 1785. J Emerg Med. 1986; 4 (3): 243-8]

Серцеві глікозиди, найбільш часто зустрічаються в якості вторинних метаболітів у кількох рослин, таких як наперстянка, мають різноманітний біохімічний ефект щодо функції серцевих клітин. В результаті нещодавно проведених досліджень СГ також були запропоновані для комплексного лікування ракових захворювань.

Відео: Базова фармакологія кардіотонічних засобів

Загальна структура

Загальна структура серцевихглікозидів складається з стероїдної молекули, приєднаної до цукру (глікозиди) і R-групи. Стероїдні ядро ​​складається з п'яти конденсованих кілець, до яких можуть бути приєднані інші функціональні групи, такі як метил, гідроксил і альдегідні групи, що впливають на біологічну активність всієї молекули.

Серцеві глікозиди варіюють в групах, прикріплених на обох кінцях стероїду. Зокрема, різні цукрові групи, з прикріпленим на кінці стероїдів цукру, можуть змінювати розчинність і кінетику молекули; проте ЛАКТОН фрагмент на кінці R-групи необхідний тільки для виконання структурної функції.

Структура кільця, приєднаного до R-кінця молекули, дозволяє класифікувати серцеві глікозиди на два класи:

1. Карденоліди.
2. Буфадієноліди.

Карденоліди відрізняються від буфадієноліди наявністю "еноліда", пятичленного кільця з одним подвійним зв'язком на кінці лактона. З іншого боку, буфадієноліди містять "діенолід" - шестичленное кільце з двома подвійними зв'язками на кінці лактона.

Хоча з'єднання обох груп можуть застосовуватися для впливу на серцевий викид серця, карденоліди частіше використовуються в медицині. Це в основному пов'язано з доступністю сировинного матеріалу, з якого вони виробляються.

Класифікація

Серцеві глікозиди можуть бути більш конкретно класифіковані на основі рослин, з якого вони виробляються.Подібний розподіл представлено в списку нижче. Наприклад, карденоліди були в основному отримані з рослин наперстянки Digitalis purpurea і Digitalis lanata, тоді як буфадієноліди походять з отрути очеретяної жаби Bufo marinus. З назви рептилії вони отримують частину свого медичного визначення. Нижче наведено повний список рослин, з яких можуть бути отримані серцеві глікозиди.

Рослини, з яких отримують карденоліди:

• Конвалія звичайна або Convallaria majalis (рослина): конваллотоксін.
• Анчар або Antiaris toxicaria (вічнозелені дерева і чагарники): антіарін.
• Строфант Комбе або Strophanthus kombe (Strophanthus vine): оуабаін (g-строфантин) та інші Строфантину.
• Наперстянка Ланаті і наперстянка пурпурова або Digitalis lanata і Digitalis purpurea: дігоксин, дигітоксин.
• Олеандр звичайний або Nerium oleander: олеандрін.
• Ваточник або Asclepias: олеандрін.
• Горицвіт весняний або Adonis vernalis: адонітоксин
• Каланхое Дегремона або Kalanchoe daigremontiana і інші види каланхое.
• Собача кропива або Leonurus cardiaca: сцілларенін.
• Морський лук або Drimia maritima: просцілларідін A.

Організми, з яких отримують буфадієноліди:

• Bufo marinus (очеретяна жаба): різні буфадієноліди

Механізм дії

1. Серцеві глікозиди пригнічують дію натрієво-калієвого насоса в кардіоміоцітарной сарколеми. Таким чином, вони збільшують внутрішньоклітинну концентрацію натрію і кальцію, тим самим надаючи позитивний інотропний ефект, збільшуючи силу скорочень. Вплив на судини і серце виявляється пряме і непряме, при цьому контроль проводиться симпатичної і парасимпатичної нервової системою.
2. Серцеві глікозиди впливають на парасимпатичну систему, активуючи її. Стимуляція блукаючого нерва надає супрессивное дію на синусовий вузол і атрио-вентрікулярний вузол (негативний дромотропний ефект), за рахунок чого знижується серцевий ритм (негативний хронотропний ефект). Непрямий ефект активації блукаючого нерва також приводить до зменшення скоротливості міокарда передсердь, скорочення рефрактерного періоду і прискоренню провідності імпульсів в передсердях. Глікозиди збільшують скоротність передсердної м'яза, продовжуючи рефрактерний період і сприяючи провідності імпульсів. Крім того, СГ збільшують автоматику передсердь.
3. Збільшення секреції норадреналіну скорочує період рефракції волокон Пуркіньє і збільшує їх автоматизм. Таке ж пряму дію на волокна Пуркіньє надають глікозиди. Ефект норадреналіну і глікозидів на м'язи шлуночка однаковий - збільшується скоротність серця, скорочується період рефракції м'язових волокон і збільшується автоматизм серцевого м'яза.
4. Серцеві глікозиди підвищують чутливість барорецепторів.
5. Серцеві глікозиди зменшують активність симпатичної нервової системи, знижуючи опір периферичних артеріол.Прямий ефект глікозидів протилежний і збільшує опір.

Передбачуваний механізм дії СГ, де а-в - етапи їх дії; мінус - гальмівну дію; (↑) - підвищення змісту іонів; (↓) - зниження вмісту іонів.

Фармакокінетика

Дигоксин і дигитоксин можуть бути призначені для прийому у вигляді таблеток. Дигоксин виводиться через нирки з періодом напіврозпаду 1,5 дня, а дигитоксин головним чином печінкою і жовчю з подальшим виведенням через кишечник (ентерогепатичну кровообіг), що обумовлює період напіврозпаду в 7 днів. Тому, зважаючи на потенційну токсичність, дігоксин зазвичай найбільш прийнятний.

Дигоксин не повинен використовуватися при нирковій недостатності, в той час як дигітоксин протипоказаний тільки при комбінованої печінкової і ниркової недостатності.

Строфантин вводиться внутрішньовенно через погану абсорбції в кишечнику, але в даний час не має клінічної / терапевтичної значимості. Він також виводиться через нирки. Тривалий період напіврозпаду призводить до того, що для насичення потрібно більш висока початкова доза, ніж подальша щоденна підтримуюча доза.

Фармакокінетичніпараметри

Примітка: LD50 KG = смертельна доза, для кішки, внутрішньовенна.

Оскільки на активність серцевих глікозидів можуть впливати багато наркотичні речовини, коливання концентрації електроліту, також вони мають лише обмежений терапевтичний діапазон, їх використання повинно проводитися в індивідуальних дозах при ретельному контролі формули крові. Це відноситься, зокрема, до гликозидам наперстянки (дигоксину, дигітоксину), в яких терапевтична і токсична області іноді можуть перекриватися.

клінічне значення

Серцеві глікозиди довгий час були основним засобом лікування застійної серцевої недостатності та серцевої аритмії. Це пов'язано з впливом цих захворювань на силу скорочення міокарда при одночасному зниженні частоти серцевих скорочень.

Серцева недостатність характеризується неможливістю прокачати достатній обсяг крові для підтримки організму.Це може бути пов'язано зі зменшенням обсягу крові або зниженням скорочувальної сили міокарда. Лікування цього стану фокусується на зниженні артеріального тиску, щоб серцю не потрібно було прикладати багато сил для прокачування необхідної кількості крові. Також може бути безпосередньо збільшена сократительная сила серця, що дозволяє йому подолати виниклу навантаження.

Серцеві глікозиди, такі як дигоксин і дигитоксин, допомагають підвищити скоротливі можливості серця через їх позитивної інотропної активності.

Серцева аритмія - це зміна частоти серцевих скорочень в бік збільшення (тахікардії) або уповільнення (брадикардія). Тактика лікування цього стану спрямована в першу чергу на усунення тахікардії або фібриляції передсердь за рахунок уповільнення серцевого ритму, як це роблять серцеві глікозиди.

Все ж через питання токсичності та дозування серцеві глікозиди були замінені синтетичними препаратами, такими як інгібітори АПФ і бета-блокатори. Вони більше не використовуються в якості первинної медичної допомоги при аритмії і серцевої недостатності. Однак, в залежності від тяжкості стану, вони все ще можуть призначатися в поєднанні з іншими видами препаратів.

Показання та протипоказання

показання

• Хронічна серцева недостатність з мерехтінням або тріпотінням передсердь і швидким шлуночкових ритмом (препарат вибору).
• Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом, III класом за класифікацією NYHA.
• Пацієнти з серцевою недостатність відповідно II класу NYHA з синусовим ритмом, у яких покращився стан і вони перейшли на більш низький клас NYHA після лікування глікозидами.

Протипоказання

• Аритмії з брадикардією.
• Атріовентрикулярна блокади II і III ступеня.
• Синдром слабкості синусового вузла.
• Шлуночковатахікардія.
• WPW-синдром.
• Гострий інфаркт міокарда.
• Гіпертрофічна кардіоміопатія.
• Синдром каротидного синуса.
• Амілоїдоз серця.

Токсичність серцевихглікозидів

Серцеві глікозиди найчастіше використовуються з лікувальною метою, але при цьому їх токсичність широко визнана. Наприклад, американські токсикологічні центри повідомили про 2 632 випадках, пов'язаних з токсичністю дигоксину, і 17 випадків смерті від дигоксину в 2008 році. [1 - Bronstein, Alvin C .; Spyker, Daniel OiA .;Cantilena, Louis R .; Green, Jody L .; Rumack, Barry H .; Giffin, Sandra L. (2009-12-01). "2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers 'National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report". Clinical Toxicology. 47 (10): 911-1084]

Серцеві глікозиди впливають на серцево-судинну, нервову і шлунково-кишкову системи, тому вони можуть використовуватися для визначення ефектів токсичності. Вплив цих сполук на серцево-судинну систему може стати приводом для занепокоєння, оскільки вони безпосередньо впливають на функцію серця за допомогою надання инотропного і хронотропної ефекту.

• Завдяки инотропной активності надмірна доза серцевого глікозиду призводить до збільшення серцевих скорочень, оскільки кальцій вивільняється з серцево-м'язових клітин.
• Токсичність також призводить до змін серцевої хронотропной активності, що викликає множинні види аритмії і потенційно смертельної шлуночкової тахікардії. Ці аритмії є наслідком припливу натрію і зниження порогу спокою мембранного потенціалу в клітинах серцевого м'яза. Коли вони виходять за межі вузької дозування, характерною для кожного серцевого глікозиду, ці сполуки можуть швидко стати небезпечними.

Загалом, прийом серцевих глікозидів може перешкодити фундаментальним процесам, які регулюють мембранний потенціал. СГ токсичні для серця, головного мозку і кишечника в дозах, які можуть бути дуже швидко досягнуто.

З боку серця найбільш поширеним побічним ефектом є передчасне скорочення шлуночків.

Симптоми глікозидної інтоксикації

Хоча гостра і хронічна токсичність через неправильне прийому серцевих глікозидів трактується однаково, їх некардіологіческіе (внесердечние) клінічні прояви розрізняються.

При гострій інтоксикації симптоми зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин до декількох годин, є неспецифічними і включають нудоту, блювоту і біль в животі.

Неврологічні симптоми - часто неспецифічні і включають слабкість і змінений психічний статус (наприклад, дезорієнтація, сплутаність свідомості, летаргія).

При хронічній інтоксикації ознаки досить оманливі, що ускладнює діагностику. Симптоми гликозидной токсичності неспецифічні і включають наступне:

• Анорексія.
• Нудота.
• Блювота.
• Пронос.
• Біль в животі
• Втрата ваги.

Неврологічні симптоми включають наступне:

• Розгубленість.
• Сонливість.
• Дезорієнтація.
• Стан марення.
• Головний біль.
• Галюцинації.

Візуальні порушення проявляються наступним чином:

• Світлобоязнь.
• Нечітке зір.
• Скотоми.
• Зниження гостроти зору.
• Аберації кольорового зору (наприклад, хромопсія, ксантопсія).

Кардіологічні симптоми схожі як при гострій, так і при хронічної токсичності і включають наступне:

• Серцебиття.
• Тиск в грудях.
• Задишка.
• Запаморочення.
• Слабкість.

Об'єктивні ознаки

В ході фізичного обстеження основна увага приділяється серцево-судинної, неврологічної і травної систем. За життєво важливим ознаками спостерігається брадикардія або тахікардія. При відсутності прийому всередину алкоголю та інших ліків, впливу навколишнього середовища, розлади щитовидної залози або основний інфекції хворий зазвичай є нормотерміческім (температура не підвищена).

Результати об'єктивного обстеження по конкретним системам полягають в наступному:

• Легкі. Найчастіше патологічні зміни відсутні, хоча можуть бути зареєстровані хрипи.
• Серце - брадиаритмия або тахіаритмія можуть виникати, як правило, на тлі підвищеного автоматизму і зниженою провідності; імпульси можуть бути слабкими, іноді нерегулярними.
• Живіт - черевна стінка, як правило, м'яка; може спостерігатися блювота і діарея; блювота може містити рослинні компоненти.
• Шкіра - може бути блідою, з підвищеним потовиділенням і прохолодною.
• Неврологічні прояви зазвичай нефокальние, при цьому зрачковие рефлекси, частіше за все, не порушені. В аномальних випадках можуть визначатися такі симптоми глікозидної інтоксикації:
  • Змінений рівень свідомості.
  • М'язова гіпотонія.
  • Гіпорефлексія.
  • Дизартрія.
  • Атаксія.
  • Горизонтальний ністагм.
  • Загальні судоми.

У рідкісних випадках симптоми настільки незначні, що через якийсь час проходять самостійно.

На електрокардіограмі можуть бути характерні для дигиталисной інтоксикації зміни:

1. Зубець Т двофазний або асиметричний негативний.
2. Сегмент RS-T зміщується нижче ізолінії і приймає коритоподібного форму.
3. Екстрасистолія або тахікардія шлуночків, мерехтіння шлуночків або суправентрикулярна тахікардія.
4. Синусова брадикардія.
5. Блокада АВ-вузла або уповільнення провідності через АВ-вузол.

Прогноз і ускладнення

Щороку повідомляється про тисячі смертей через прийом серцевих глікозидів, тому частота смертельно хворих пацієнтів становить від 5% до 10%. Ці показники можуть бути значно вище в країнах або спільнотах, де часто вживаються народні або лікарські трави, які мають в своєму складі серцеві глікозиди.

Статистика глікозидної інтоксикації по віковим групам

Дані Американської асоціації центрів боротьби з отрутами (AAЦБЯ) за 2015 року показують наступні вікові розлади через вплив серцевий глікозидів:

• Немовлята і діти до 6 років - 57%.
• Діти у віці від 6 до 19 років - 18%.
• Пацієнти старше 19 років - 22%.

Прогноз

Вживання без таємних намірів рослин, що містять СГ, рідко призводить до смерті. Однак інші рослини, що викликають розвиток подібного синдрому серцевої токсичності (наприклад, аконіт), призводять до смерті після свого вживання. Летальні результати найчастіше пов'язані з важкими формами аритмії і рефрактерної гиперкалиемией. Виразність гіперкаліємії пророкує загальний результат і тяжкість ускладнень.

Ускладнення токсичності при використанні рослинного серцевого глікозиду є вторинними по відношенню до порушення тканинної перфузії, викликаної гіпотензією, лихоманкою. Найчастіше виникає:

• Напади гіпоксемії.
• Ішемічний інсульт.
• Ішемія міокарда.
• Енцефалопатії.
• Гострий трубчастий некроз.

Смертність / захворюваність

Фактори, що сприяють підвищенню захворюваності та смертності, схожі з чинниками, що впливають на пацієнтів з отруєнням дигоксином. Вони в загальних рисах поділяються на категорії, специфічні для людини і рослини.

Сприятливі фактори, пов'язані з людиною:

• Похилий вік.
• Наявність супутнього захворювання, як ось ниркова недостатність, ішемія міокарда, гіпотиреоз, гіпоксія і порушення електролітного складу (наприклад, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперкальціємія).

Сприятливі фактори, специфічні для рослин:

• Вид рослини, що містить серцевий глікозид.
• Частина, що потрапила в організм.
• Специфіка різновиди гликозидного що становить, що міститься в рослині.
• Концентрація серцевихглікозидів.

Смертність зустрічається рідко, але випадки хвороби, які свідчать про смертельні випадки від олеандра, наперстянки, шквалу та інших споріднених рослин, існують. У 2015 році, незважаючи на те, що AAЦБЯ повідомила про 2 смертях з 1370 випадків, пов'язаних з глікозідосодержащімі рослинами, за той же період було зареєстровано 18 смертей з 1253 випадків впливу фармацевтичними серцевимиглікозидами

AAЦБЯ зазначила помірно-значну захворюваність менш ніж на 2% від рослинних кардіоглікозідов. Навпаки, помірна і серйозна захворюваність спостерігалася у 48% фармацевтичних серцевихглікозидів. Частково це може відображати більш низькі концентрації біоактивних серцевихглікозидів в рослинах. Крім того, фармацевтичні впливу зазвичай найчастіше проявляється у більш старшого населення (після 60 років) і в основному через навмисний прийому всередину.

Більшість рослинних впливів доводиться на дітей у віці до 6 років і зазвичай є ненавмисними і не пов'язані зі значною токсичністю. Більш серйозна токсичність виникає при навмисних прийомах серед підлітків і дорослих.

Антидоти серцевихглікозидів

Терапевтичні варіанти лікування серцевої гликозидной токсичності засновані на наступних діях:

• Використанні фармакологічних антагоністів брадикардії.
• Анулювання інгібування Na + -K + -АТФази.
• Посиленому виведенні серцевихглікозидів.

У 40% пацієнтів з тяжкою кардиотоксичностью на тлі лікування жовтим олеандром може відновитися синусовий ритм через кілька годин без спеціального лікування, але неможливо точно визначити, у кого це напевно станеться.

Спонтанне дозвіл через гострого отруєння дигоксином рідше повідомлялося, оскільки подібні дані обмежені. Роль протиотрути для лікування хронічного отруєння дигоксином до кінця не з'ясована. Ключові антидоти представлені нижче в таблиці.

Ключові моменти

• Серцеві глікозиди - це препарати органічного походження, які за рахунок особливостей своєї структури можуть збільшувати силу серцевого викиду без підвищення частоти скорочень серця.
• Найбільш широко використовується дигоксин, дигітоксин, щодо часто - строфантин, інші гликозидні препарати менш доступні широкому колу населення.
• Терапевтичне вікно у серцевихглікозидів дуже вузьке, часом перетинається з токсичністю, саме тому вони все частіше замінюються синтетичними засобами на кшталт адреноблокаторів.
• При визначенні симптомів передозування обов'язково проводиться лікування антидот (атропіном, анти-дигоксином Fab, изопротеренолом), хоча в деяких випадках прояввленія інтоксикації проходять самостійно.
• У важких випадках прийом серцевих глікозидів може спровокувати розвиток енцефалопатії, інфаркту міокарда, інсульту, гострого трубчастого некрозу.

Відео: Чому кардіологи не люблять не призначати глікозиди