Розарт 40 мг таблетки №90

Розарт (ROSART) інструкція із застосування

склад

діюча речовина: розувастатин; 1 таблетка покрита оболонкою, містить розувастатину 5 мг або 10 мг або 20 мг, або 40 мг у вигляді 5,21 мг, або 10,42 мг, або 20,84 мг, або 41,68 мг розувастатину кальцію
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кальцію гідрофосфатдигідрат, лактоза, магнію стеарат
оболонка: 
таблетки по 5 мг гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактоза, макрогол 3350, триацетин;
таблетки по 10 мг гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактоза, макрогол 3350, триацетин, кармін (E 120)
таблетки по 20 мг гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактоза, макрогол 3350, триацетин, кармін (E 120)
таблетки по 40 мг гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактоза, макрогол 3350, триацетин, кармін (E 120).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 1» з одного боку;

таблетки по 10 мг рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 2» з одного боку;

таблетки по 20 мг рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 3» з одного боку;

таблетки по 40 мг рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 4» з одного боку.

фармакологічна група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази. Код АТС С10А А07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин - це селективний і конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції і перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення і катаболізм ЛПНЩ, і пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ і ЛПНЩ.

Фармакодинамічний дію

Розарт знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину і тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-I (таблиця 1). Розарт також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ / ХС-ЛПВЩ, загального ХС / ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ / ХС-ЛПВЩ і апо / апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією типу IIa і IІb

(Скоригований середня процентна зміна в порівнянні з вихідним рівнем)

доза	N	ХС ЛПНЩ	В общем-ний ХС	ХС-ЛПВЩ	ТГ	ХС-неЛПВЩ	апо	апоА-I
плацебо	13	7	-5	3	3	-7	3	0
5	17	45	33	13	35	44	38	4
10	17	52	36	14	10	48	42	4
20	17	55	40	8	23	51	46	5
40	18	63	46	10	28	60	54	0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90% максимального ефекту - через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні і триває далі.

Фармакокінетика.

всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається через 5:00 після перорального застосування. Абсолютна біодоступність 20%.

розподіл

Розувастатин в значній мірі захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і кліренсу ХС ЛПНГ. Обсяг розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90% розувастатину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

метаболізм

Розувастатин відчуває незначного метаболізму (приблизно 10%). Дослідження метаболізму in vitro з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль грають 2C19, 3A4 і 2D6.Основними певними метаболітами є N-десметиловий і лактонов метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонов метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає понад 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

висновок

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (разом всмоктана і невсмоктана діюча речовина), решта виводиться з сечею. Приблизно 5% виводиться з сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату з плазми крові становить приблизно 50 л / год (коефіцієнт варіації - 21,7%). Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкова захоплення розувастатину відбувається участю мембранного транспортера OATP-C, який грає важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік і стать

Чи не спостерігалося клінічного значимого впливу віку чи статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольців (див. Розділ «Діти»).

раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців і корейців) медіанне значення AUC і C max приблизно удвічі вище, ніж у європейців; у індіанців медіанне значення AUC і C max підвищені приблизно в 1,3 рази. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущих відмінностей між пацієнтами европеоідноі і негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У дослідженні у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіти у осіб зі слабкою або помірною недостатністю відмічено не було. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл / хв) концентрація в плазмі крові розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіти в 9 разів вище, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні пацієнтів з різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався в 7-менш балів за шкалою Чайлд-П'ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 і 9 за шкалою Чайлд-П'ю, системна експозиція була як мінімум удвічі вище, ніж у пацієнтів з меншими балами. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів, стан яких оцінюється в більш ніж 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, відсутня.

генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 і BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і / або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС і ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена в порівнянні з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС.Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачено, але пацієнтам з таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу дозу препарату Крестор.

діти

Фармакокінетичніпараметри у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 10 до 17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів.Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно доз не очікується.

показання

лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям старше 10 років з первинною гіперхолестеринемією (типу Па, в тому числі з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаної дислипидемией (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти і застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших гіполіпідемічних засобів лікування (наприклад аферезу ліпопротеїнів низької щільності) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. Розділ «Фармакологічні»), на додаток до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання

Розарт протипоказаний:

• пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин препарату
• пацієнтам з активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироватковихтрансаміназ невідомої етіології і будь-якими підвищеннями трансаміназ в сироватці крові, що в три рази перевищує верхню межу норми (ВМН)
• пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл / хв);
• пацієнтам з міопатією;
• пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
• в період вагітності та годування груддю, а також жінкам, репродуктивного віку, які не використовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії / рабдоміолізу.

До факторів такого ризику відносяться:

• помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл / хв);
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичність на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові;
• приналежність до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів

(Див. Розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 і ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Розарт з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові і збільшення ризику міопатії (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій », таблицю 2).

циклоспорин

В період спільного застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC першого були в середньому приблизно в 7 разів вище, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. Таблицю 2). Розарт протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. Розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. Таблицю 2). Наприклад, в дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC і C max розувастатину приблизно в 3 і 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливо після ретельного обмірковування корекції дози препарату Розарт, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» , таблицю 2).

Гемфиброзил і інші гіполіпідемічні засоби

Одночасне застосування розувататіну і гемфиброзила призводило до зростання AUC і C max розувастатину в 2 рази (див. Розділ «Особливості застосування»).

Виходячи з даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом очікується однак, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфиброзил, фенофібрат, інші фібрати та гіполіпідемічні дози (> або рівні 1 г / добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть викликати розвиток міопатії, коли їх застосовувати окремо. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. Розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетіміб

Одночасне застосування препарату в дозі 10 мг і езетіміба 10 мг пацієнтам з гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 рази (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом розувастатином і езетіміба, що може привести до небажаних явищ (див. Розділ «Особливості застосування»).

антацидні препарати

Одночасне застосування препарату з суспензії антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2:00 після препарату Розарт. Клінічну значимість цієї взаємодії не вивчались.

еритроміцин

Одночасне застосування розувататіну і еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C max - на 30%.Ця взаємодія може бути викликана посиленою перистальтикою кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати доступних досліджень in vitro і in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує та не стимулює ізоферменти Р450. Крім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого 450, не очікується. Чи не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP2C9 і CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 і CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Розарт з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Розарт потрібно скорегувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Розарту слід починати з дози 5 мг один раз на добу.Максимальну добову дозу препарату Розарт слід скорегувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, відзначається при прийомі дози 40 мг / добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють з препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Розарту складе 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 рази), при застосуванні з комбінацією ритонавір / атазанавір - 10 мг (збільшення в 3,1 рази), при одночасному застосуванні з циклоспорином - 5 мг (збільшення в 7,1 рази).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатіна

(AUC; в порядку убування величини) з опублікованих даних клінічних досліджень

Режим дозування лікарського засобу, взаємодіє	Режим дозування розувастатіна	Зміни AUC розувастатину *
Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	↑ 7,1 рази
Атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразово	↑ 3,1 рази
Сімепрівір 150 мг один раз на добу, 7 днів	10 мг, одноразово	↑ 2,8 рази
Лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг два рази на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,1 рази
Гемфиброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразово	↑ 1,9 рази
Елтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразово	↑ 1,6 рази
Дарунавір 600 мг / ритонавір 100 мг два рази на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 1,5 рази
Тіпранавір 500 мг / ритонавір 200 мг два рази на добу, 11 днів	10 мг, одноразово	↑ 1,4 рази
Дронедарон 400 мг двічі на добу	невідомо	↑ 1,4 рази
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразово	↑ 1,4 рази **
Езетіміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	↑ 1,2 рази **
Фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг два рази на добу, 8 днів	10 мг, одноразово	↔
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів	40 мг, 7 днів	↔
Силімарин 140 мг три рази на добу, 5 днів	10 мг, одноразово	↔
Фенофибрат 67 мг три рази на добу, 7 днів	10 мг, 7 днів	↔
Рифампіцин 450 мг один раз на добу, 7 днів	20 мг, одноразово	↔
Кетоконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразово	↔
Флуконазол 200 мг один раз на добу, 11 днів	80 мг, одноразово	↔
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразово	↓ 20%
Байкалін 50 мг три рази на добу, 14 днів	20 мг, одноразово	↓ 47%

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину в комбінації і окремо. Дані, представлені у вигляді% зміни, являють собою% різницю у ставленні показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення - ↓.

** Було проведено кілька ДОСЛІДЖЕНЬ взаємодії при різніх дозах препарату розувастатину, в табліці представлені найбільш значущих співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністі вітаміну К

Як и в других інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на качану! Застосування препарату Розарт або при підвіщенні его дозуюч у пацієнтів, Які одночасно пріймають антагоністі вітаміну К (например варфарин або Інший антікоагулянтів кумаринового), можливо Підвищення МІЖНАРОДНОГО нормалізованого співвідношення (МНС). Відміни препарату Розарт або Зменшення его дозуюч может привести до зниженя МНС. У таких випадка Бажанов належно моніторинг МНС.

Оральні контрацептиви / гормонозаместительной терапії (ГЗТ)

Одночасне! Застосування препарату Розарт и пероральних контрацептівів виготовляють до Підвищення AUC етінілестрадіолу та норгестрела на 26% и 34% відповідно. Таке Підвищення плазмових рівнів крови слід враховуваті при підборі дозуюч пероральних контрацептівів. Даних фармакокінетікі препаратів у пацієнтів, Які одночасно застосовують розувататін и ГЗТ, немає, тому не можна віключаті подібного ЕФЕКТ. Однако комбінацію широко застосовувалі жінкам в рамках клінічніх ДОСЛІДЖЕНЬ и вона переноситься добре.

Інші лікарські засоби

За данімі спеціальніх ДОСЛІДЖЕНЬ взаємодії, клінічно значущої взаємодії з дигоксином НЕ очікується.

Лопінавір / рітонавір

У фармакологічному дослідженні одночасне! Застосування розувастатину та комбінованого препарату, что містіть два інгібіторі протеази (лопінавір 400 мг / рітонавір 100 мг) у здорових добровольців асоціювалося з примерно дворазовім та п'ятіразовім збільшенням показніків рівноважного AUC (0-24) і S m ах для розувастатину відповідно. Взаємодія между Розартом и іншімі інгібіторамі протеаз Вивчай.

діти

Дослідження взаємодії проводили только у дорослих. Степень взаємодії у дітей невідомо.

особливості застосування

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу по тест-смужками і переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися високими дозами розувастатину, в тому числі 40 мг, і в більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. Розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок в постмаркетингових дослідженнях вище при застосуванні дози 40 мг. Для пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетні м'язи

З боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин в будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетіміба в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов'язаного із застосуванням розувастатину, в постмаркетинговомуу періоді була вище при дозі 40 мг. Є повідомлення про поодинокі випадки іммуноопосредованних некротизуючої міопатії, клінічно проявляється стійкою проксізмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової КФК, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У цьому випадку може виникнути потреба у додаткових нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

рівень КФК

Рівень КФК (КК) НЕ слід вімірюваті после значний фізичних НАВАНТАЖЕННЯ або при наявності можливий альтернативних причин Підвищення КК, могут ускладнюваті інтерпретацію результатів. Если Початкові Рівні КК значний підвіщені (> 5 разів вищє верхньої Межі норми), протягом 5-7 днів та патенти сделать повторний аналіз, щоб підтвердіті результати. Если результати повторного АНАЛІЗУ підтверджують, что Початкове значення КК більш чем в 5 разів перевіщує ВНМ,! Застосування препарату почінаті НЕ слід.

Перед початком лікування

Розарт, як и інші інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю прізначаті пацієнтам зі схільністю до міопатії / рабдоміолізу. До факторів такого ризики відносяться:

• Порушення Функції нірок;
• гіпотиреоз;
• наявність в особисто або сімейному анамнезі Спадкового захворювань м'язів;
• наявність в анамнезі міотоксічність на тлі! застосування других інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;
• зловжівання алкоголем;
• вік> 70 років;
• ситуации, Які могут прізвесті до Підвищення уровня препарату в плазмі крови (див. розділи «способ! застосування та дозуюч», «Взаємодія з іншімі лікарськімі засоби та інші види взаємодій» и «Фармакокінетика»);
• одночасне! застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов'язаний з лікуванням ризики нужно оцінюваті, порівнюючі з очікуваною користуюсь; такоже рекомендується клінічний моніторинг. Если Початкові Рівні КК значний підвіщені (> 5 разів вищє верхньої Межі норми), лікування почінаті НЕ слід.

В период лікування

Пацієнтам Негайно повідомляті про м'язовий Біль, слабкість або судом невідомої етіології, особливо если смороду супроводжуються нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів нужно вімірюваті рівень КФК. ! Застосування препарату слід пріпініті, если рівень КФК значний підвіщені (> 5 х разів вищє верхньої Межі норми) або если Симптоми з боку м'язів важкі и віклікають ЩОДЕННИЙ дискомфорт (даже если рівень КФК ≤ 5 х ВМН). У разі знікнення сімптомів и нормалізації уровня КФК можна відновіті терапію препаратом Розарт або альтернативної інгібітором ГМГ-КоА-редуктази в найменшій дозі та під ретельнім наглядом. Регулярно перевіряті рівень КФК у безсімптомні пацієнтів НЕ нужно. Дуже Рідко повідомлялося про випадки іммуноопосредованніх некротізуючої міопатії (ІОНМ) во время або после терапії статинами, в тому чіслі розувастатином.Клінічнімі проявити ІОНМ є слабкість проксимальних м'язів и Підвищення уровня КФК в сіроватці крови, что зберігається даже после Скасування статінів.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на кісткову мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин і супутні препарати. Однак підвищення частоти миозита і міопатії зазначалося у пацієнтів, що приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фиброевой кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази і макролідні антибіотики. Гемфиброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Розарт в поєднанні з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Розарт в поєднанні з фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати в порівнянні з потенційними ризиками,пов'язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. Розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Розарт не слід застосовувати пацієнтам з гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатії або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розарт слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем і / або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендується проводити біохімічні показники функції печінки перед початком лікування і через 3 місяці по тому. Застосування препарату Розарт слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ в сироватці крові більш ніж в три рази перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) в післяреєстраційному період була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, обумовленої гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію препаратом Розарт.

У післяреєстраційному период зрідка повідомлялося про летальні або нелетальної випадки печінкової недостатності у пацієнтів, что прийомів статини, в тому чіслі розувастатин. Если на тлі лікування препаратом Розарт розвівається серйозно Ураження печінкі з клінічною симптоматикою і / або гіпербілірубінемією або жовтяніцею, Негайно слід пріпініті прийом препарату. Если других причин не виявлено, що не слід поновлюваті лікування препаратом.

раса

Дослідження фармакокінетікі свідчать про зростання Експозиції у пацієнтів монголоїдної раси примерно вдвічі в порівнянні з європейцямі. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозуюч препарату Розарт (див. Розділи «способ! Застосування та дозуюч», «Протипоказання» и «Фармакокінетика»). Для пацієнтів азіатської раси початкова доза Розарту винна буті 5 мг. Підвіщена концентрація розувастатину у плазмі крови булу помічена в азіатськіх пацієнтів (дів.розділ «Особливості! Застосування» та «Фармакокінетика»). Слід взяти до уваги зросли системні експозіцію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у якіх гіперхолестерінемія НЕ контролюється адекватно дозами до 20 мг.

інгібіторі протеази

Підвіщена системна експозиція до розувастатину спостерігалася в осіб, Які брали розувастатин супутнє з різнімі інгібіторамі протеази в поєднанні з рітонавіром. Слід обміркуваті як Користь від зниженя уровня ліпідів с помощью препарату Розарт у пацієнтів з ВІЛ, Які отримуються інгібіторі протеази, так и можлівість Підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крови на качана терапії и при підвіщенні дозуюч Розарту у пацієнтів, Які отримуються інгібіторі протеази. Одночасне! Застосування препарату з інгібіторамі протеаз рекомендується, если доза Розарту НЕ Скориговані (див. Розділ «способ! Застосування та дозуюч» та «Взаємодія з іншімі лікарськімі засоби та інші види взаємодій»).

непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкіснімі Спадкового проблемами непереносімості галактози, дефіцітом лактази Лаппа або глюкозо-галактози мальабсорбцією НЕ слід застосовуваті цею препарат.

Інтерстіційна хвороба легенів

При застосуванні Деяк статінів, особливо при трівалому лікуванні, повідомлялося про віняткові випадки інтерстіціальної хвороби легенів (див. Розділ «Побічні Реакції»). До проявів цієї хвороби можна Віднести Задишка, непродуктивний кашель и загальне погіршення стану (підвіщена стомлюваність, зниженя масі тела и лихоманка). У разі підозрі на інтерстіціальну хворобу легенів! Застосування статінів слід пріпініті.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові і в деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть викликати гіперглікемію такого рівня, при якому необхідно належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не повинна бути підставою для припинення терапії статинами. Пацієнти групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м 2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль за національними інструкціями.

Відповідно до доступних даними зареєстрована загальна частота цукрового діабету склала 2,8% в групі прийому розувастатину та 2,3% - в групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль / л.

Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c і рівня глюкози в сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, перш за все у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Розувастатин в якості монотерапії НЕ віклікає зниженя базової концентрації кортизолу плазми крови и не впліває на резерв наднірковіх залоза. Необхідна обережність при одночасному застосуванні препарату Розарт и других лікарськіх ЗАСОБІВ, здатно зніжуваті рівень або Активність ендогенніх стероїдних гормонів, например кетоконазолу, спіронолактону и циметидину.

діти

Оцінка лінійного росту (зростання), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) і вторинних характеристик статевого дозрівання по Таннером у віці від 10 до 17 років, які брали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік.Після 52 тижнів досліджуваного лікування ніякого впливу на зростання, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. Розділ «Фармакологічні»). Досвід клінічних досліджень застосування препарату у дітей і підлікам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (> 1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

Відповідно до доступних даними у дітей і підлітків, які брали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК> 10 разів вище ВНМ і симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. Розділ «побічні реакції »).

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від гноблення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату в період вагітності. Дані досліджень на тваринах по токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє під час застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає в грудне молоко і враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати серйозні побічні реакції у немовлят, жінкам, які мають потребу в лікуванні препаратом Розарт, слід рекомендувати утриматися від годування грудьми. Даних про проникнення препарату в грудне молоко у людини немає (див. Розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень з визначення впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводили. Однак з огляду на фармакодинамические властивості малоймовірно, що Розарт впливати на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення під час лікування.

Спосіб застосування та дози

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і під час лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих інструкцій.

Препарат Розарт можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на препарат з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину у кожного окремого пацієнта і ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку побічних реакцій. У разі необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. Розділ «Фармакологічні»). З огляду на те, що на тлі застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. Розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і з високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які будуть перебувати під регулярним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»). На початку прийому препарату в дозі 40 мг рекомендований нагляд фахівців.

Запобігання порушень з боку серцево-судинної системи

У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували в дозі 20 мг на добу (див. Розділ «Фармакологічні»).

Пацієнти похилого віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів у віці> 70 років становить 5 мг (див. Розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози в силу віку не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл / хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Розарт пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок протипоказано в будь-яких дозах (див. Розділи «Протипоказання» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з порушеннями печінки, оцінювалися в 7 або менше балів за шкалою Чайлд-П'ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак в осіб з порушеннями в 8 і 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю системна експозиція росла (див. Розділ «Фармакокінетика»). У таких пацієнтів доцільна оцінка функції нирок (див. Розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, відсутня. Розарт протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки (див. Розділ «Протипоказання»).

раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. Розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. Розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам з відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу дозу препарату Розарт.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з факторами ризику до розвитку міопатії становить 5 мг (див. Розділ «Особливості застосування»).

Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів (див. Розділ «Протипоказання»).

одночасне застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 і BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при одночасному застосуванні Розарту з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад циклоспорином і певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавиром, лопінавіру і / або тіпранавіром див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів і, в разі необхідності, тимчасово перервати терапію препаратом Розарт. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів з Розартом уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь і ризик від супутнього застосування і відповідним чином відкоригувати дозу Розарт (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

діти

Застосування препарату у дітей повинен проводити тільки фахівець.

Застосовувати дітям і підліткам у віці від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку II і вище Таннером і дівчата, в яких менструації почалися менше року тому).

Початкова добова доза для дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай приймати перорально в дозах від 5 мг до 20 мг один раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування і переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій по лікуванню дітей (див. Розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям і підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти повинні дотримуватися і під час лікування. Безпека і ефективність лікарського засобу в дозах понад 20 мг в цій популяції не досліджували.

Таблетки по 40 мг не застосовувати дітям.

Діти до 10 років

Досвід лікування дітей у віці до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (у віці від 8 до 10 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Розарт не рекомендується застосовувати дітям до 10 років.

Передозування

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично і, в разі необхідності, вжити підтримуючих заходів. Потрібно контролювати функції печінки і рівень КФК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

побічні реакції

Небажані явища, відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові.

У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4% пацієнтів, які отримували Розарт, вийшли з дослідження через побічних реакцій.

У наведеній нижче таблиці представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень і великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою і системно-органними класами (СОК).

За частотою побічні реакції розподілені наступним чином: часто (≥1 / 100 і <1/10), нечасто (≥1 / 1000 і <1/100), рідко (≥1 / 10000 та <1/1000), дуже рідко ( <1/10 000), невідомою частоти (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 3

Системно-органний клас	часто	Не часто	рідко	Дуже рідко	частота невідома
З боку крові та лімфатичної системи			Тромбоцито-співу
З боку імунної системи			Реакції гіперчутли ності, в тому числі ангіоневро ческий набряк
ендокринні розлади	Цукровий діабет 1
психічні розлади					депресія
З боку нервової системи	Головний біль, запаморо чення			Поліневрит-паті, втрата пам'яті	Периферична невропатія, розлади сну (в тому числі безсоння і нічні кошмари)
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння					Кашель, задишка
З боку шлунково-кишкового тракту	Запор, нудота, абдоміналь-ний біль		панкреатит		діарея
З боку травної системи			Підвищення рівня печінкових трансаміназ	Жовтяниця, гепатит
З боку шкіри і підшкірної клітковини		Свербіж, висипи, кропив'янка			Синдром Стівенса-Джонсона
З боку скелетної мускулатури і сполучної тканини	міалгія		Міопатія (в тому числі міозит), рабдоміоліз	артралгія	З боку сухожиль, іноді ускладнені розривами, імуноопосе-редкована некротізі-ча міопатія
З боку нирок та сечовидільної системи				гематурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз				гінекомастія
Загальні порушення і стан місця введення	астенія				набряк

¹ Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м 2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу по тест-смужками і переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, що приймали розувастатин. Зміни вмісту білка в сечі від нуля або слідів до значення ++ або більш спостерігалися в <1% пацієнтів в деяких тимчасових точках в ході застосування препарату в дозах 10 і 20 мг в приблизно 3% - при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни змісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень і постмаркетингових спостережень в даний час не виявлено причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією і гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На тлі застосування розувастатину відзначені випадки гематурії; за наявними даними частота її мала.

Вплив на скелетні м'язи

Поразка скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), і зрідка рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах> 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптомно і тимчасовим. Якщо рівень КФК підвищені (> 5 разів вище верхньої межі норми), лікування слід припинити (див. Розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, зазначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптомно і тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівня HbA1c.

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі побічні ефекти:

• розлад статевої функції;
• окремі випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок і печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більше при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

В процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію як летальна або нелетальної печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно з популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату.

Зрідка в післяреєстраційному період повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), які асоціюються із застосуванням статинів. Про таких когнітивні проблеми повідомлялося в зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться в повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і проходять після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) і до зникнення симптомів (медіана - 3 тижні).

діти

Підвищення рівня КФК> 10 разів вище верхньої межі норми і симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше в 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей і підлітків у порівнянні з дорослими (див. Розділ «Особливості застосування»). Однак профіль безпеки розувастатину у дітей і підлітків був подібним до такого у дорослих.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ° С в недоступному для дітей місці.

упаковка

По 10 таблеток в блістері, по 3 або по 9 блістерів в коробці.

Категорія відпустки

За рецептом.