Амлостат таблетки №28

Амлостат (AMLOSTAT) інструкція із застосування

склад

діюча речовина: 1 таблетка містить S (-) амлодипіну бесилат в перерахунку на S (-) амлодипін 2,5 мг аторвастатину кальцію в перерахуванні на аторвастатин 10 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, кальцію карбонат, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, Opadry 04F82783 жовтий: поліетиленгліколь, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Пігулки покриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі, гладенькі з обох боків таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору.

фармакологічна група

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінаціі.Код АТС C10B X03.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні.

Амлостат є комбінованим препаратом, який об'єднує два лікарські засоби: дигідропіридиновий антагоніст кальцію - S (-) амлодипін і інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - аторвастатин. У цій комбінації S (-) амлодипін є блокатором повільних кальцієвих каналів клітинних мембран в гладком'язових волокнах судин і серця; аторвастатин має потужний селективний інгібуючий ефект на ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту конвертації ГМГ-КоА в мевалонат - речовина, що є попередником стеролів, в тому числі і ХС.

Механізм антигіпертензивної дії S (-) амлодипіну полягає в розслабленні гладких волокон судин. S (-) амлодипін: а) розширює периферичні артеріоли і за рахунок цього знижує ОПСС (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень практично не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби міокарда в кисні; б) сприяє розширенню великих коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація підвищує надходження кисню в міокард у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвиткові коронарної вазоконстрикції.

У хворих з артеріальною гіпертензією разова доза S (-) амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії S (-) амлодипін не спричиняє гострої артеріальну гіпотонію. У пацієнтів зі стенокардією S (-) амлодипін сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу в прийомі таблеток нітрогліцерину.

S (-) амлодипін не викликає метаболічних розладів або зміни ліпідів в плазмі крові, завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму, цукровий діабет або подагру.

Аторвастатин - селективний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат - попередник стеролів (в тому числі ХС). У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною родинною ненаследственной формою гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями аторвастатин знижує концентрацію загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну Б, концентрацію ХС-ЛПДНЩ і ТГ і незначно підвищує рівень ХС-ЛПВЩ. Також знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів в плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до підвищення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує синтез ЛПНЩ і зменшує кількість частинок ЛПНЩ. Він викликає виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні з позитивними змінами якості циркулюючих ЛПНЩ-частинок. Аторвастатин знижує рівень ЛПНЩ у хворих гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією, в яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зниження рівня ХС ЛПНГ добре корелює з дозою препарату та концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній ефективності.

Аторвастатин (10-80 мг) знижує рівень загального холестерину (30-46%), ХС ЛПНЩ (41-61%), аполіпопротеїну Б (34-50%) і ТГ (14-33%). Такий результат є стійким у пацієнтів з гетерозиготною родинною ненаследственной формами гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, аполіпопротеїну Б, ТГ, ХС ЛПНЩ і підвищує ХС-ЛПВЩ. У хворих дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує рівень ХС ЛПНГ. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу Ііа і IІб по Фредриксоном середній відсоток підвищення Х-ЛВЩ при застосуванні 10-80 мг аторвастатину становить 5,1-8,7% незалежно від дози. Крім того, відзначається значне дозозалежне зменшення співвідношень загального ХС / ХС-ЛПВЩ та ХС-ЛПНЩ / ХС-ЛПВЩ.

Вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії та загальну летальність у хворих нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q проявляється значним зниженням ризику ішемії міокарда та летальності, ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин знижує ризик розвитку ішемії та смерті у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією обернено пропорційно концентрації ХС-ЛПНЩ, в рівній мірі у пацієнтів обох статей у віці до 65 років і старше.

Аторвастатин значно знижував частоту летальних серцево-судинних захворювань і нелетальної інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту летального і нелетальної інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна летальність внаслідок серцево-судинних захворювань незначно знижувалася. Ефект терапії не залежав від статі, віку або початкового рівня ХС ЛПНГ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному застосуванні комбінації S (-) амлодипін / аторвастатин відзначають два окремих максимуму плазмової концентрації. Перший, в межах 1-2 годин після прийому, пов'язаний з аторвастатином;другий, в межах 6-12 годин після прийому, пов'язаний з S (-) амлодипіну. Швидкість абсорбції (біодоступність) S (-) амлодипіну та аторвастатину в складі комбінації S (-) амлодипін / аторвастатин не відрізняється від біодоступності S (-) амлодипіну та аторвастатину, які брали окремо у вигляді таблеток, що видно з показників максимальної концентрації в плазмі крові (С max) 101% і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 100% для S (-) амлодипіну в складі комбінації S (-) амлодипін / аторвастатин і С mах 94% і AUC 105% - для аторвастатину в складі комбінації S (-) амлодипін / аторвастатин.

Біодоступність S (-) амлодипіну в складі комбінації S (-) амлодипін / аторвастатин не погіршується при застосуванні препарату після прийому їжі, що підтверджується С max - 105% і AUC - 101% в порівнянні з показниками при прийомі препарату натщесерце. Хоча прийом їжі знижує показники швидкості і обсягу абсорбції аторвастатину при застосуванні препарату майже на 32% і 11% відповідно, що підтверджено С max - 68% і AUC - 89% в порівнянні з показниками при прийомі препарату натщесерце. Подібне зниження концентрації в плазмі крові при застосуванні аторвастатину після прийому відзначається і при монотерапії аторвастатином, але це не супроводжується зменшенням впливу на зниження ХС ЛПНЩ.

Після прийому всередину в терапевтичних дозах S (-) амлодипін добре всмоктується, досягаючи З max через 6-12 годин. Біодоступність досягає 64-80%. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л / кг. Приблизно 97,5% S (-) амлодипіну зв'язується з білками плазми крові. Прийом їжі не впливає на всмоктування S (-) амлодипіну.

Аторвастатин швидко всмоктується після прийому всередину; концентрація в плазмі крові досягає максимуму протягом 1-2 годин. Всмоктування і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату.Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95-99% в порівнянні з розчином. Біодоступність аторвастатину - приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази - близько 30%. Низьку системну біодоступність пов'язують з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту і / або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25% і 9% (по З mах і AUC) відповідно, зниження рівня ХС ЛПНЩ не залежало від того, застосовували аторвастатин разом з їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові нижче (приблизно 30% для С max і AUC), ніж при прийомі вранці. Однак зниження рівня ХС ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл аторвастатину. Середній обсяг розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Понад 98% препарату зв'язується з білками плазми крові. Коефіцієнт співвідношення еритроцит / плазма крові становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм і екскреція S (-) амлодипіну. Стійка рівноважна концентрація в плазмі крові досягається через 7-8 днів регулярного прийому S (-) амлодипіну. S (-) амлодипін екстенсивно трансформується в печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться з сечею 10% введеної дози - у незміненому вигляді, 60% - у вигляді метаболітів. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 35-50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Аторвастатин метаболізується в орто- і парагідроксильовані похідні і різні бета-окислені продукти. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів практично дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro показали важливе значення Р450 ЗА4 для метаболізму аторвастатину, що може впливати на підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові людини в результаті одночасного застосування з еритроміцином, що є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин - слабкий інгібітор цитохрому Р450 ЗА4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину - з'єднання, в основному метаболізується цитохромом Р450 ЗА4, не дало значущого ефекту підвищення концентрації терфенадину в плазмі крові. Малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 ЗА4. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю в результаті печінкового та / або екстрапечінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин, але середній період інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази, завдяки циркулюючим активним метаболитам, становить 20-30 годин. Менше 2% дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові помітно підвищується (С max приблизно в 16 разів, a AUC - в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (ступінь тяжкості за класифікацією Чайлд-П'ю, клас Б).

Ниркова недостатність. Зміни концентрації в плазмі крові S (-) амлодипіну не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. S (-) амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію в плазмі крові аторвастатину або його вплив на ліпіди, тому коригувати дозу аторвастатину для хворих з порушенням функції нирок не потрібно.

Підлога. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від рівня концентрації в плазмі крові у чоловіків (приблизно на 20% вище для С max і на 10% менше для AUC). Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі похилого віку. Час досягнення рівноважної концентрації S (-) амлодипіну в плазмі подібний як у літніх пацієнтів, так і у дорослих.

Кліренс S (-) амлодипіну. У хворих похилого віку та пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відзначають тенденцію до зниження кліренсу S (-) амлодипіну, що призводить до збільшення AUC і періоду напіввиведення препарату. Однакові дози S (-) амлодипіну добре переносилися як пацієнтами молодого, так і похилого віку.

Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові у здорових літніх (старше 65 років) вище (приблизно на 40% для С max і на 30% - для AUC), ніж у молодих.

показання

Для запобігання серцево-судинних порушень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику: з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, коли згідно з чинними вказівками щодо лікування вважається відповідним комбіноване застосування S (-) амлодипіну і низької дози аторвастатину.

У разі неефективності дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до дигідропіридинів, діючих речовин амлодипіну і аторвастатину або до інших допоміжних речовин;
• активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироватковихтрансаміназ, що в 3 рази перевищує верхню межу норми;
• комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;
• тяжка артеріальна гіпотензія
• шок (включаючи кардіогенний шок);
• обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня)
• гемодинамически нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда
• у хворих на нестабільну стенокардію і протягом 8 діб після інфаркту міокарда
• вагітність і годування груддю;
• вік до 18 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії, пов'язані з комбінованим препаратом.

Дані по дослідженню взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну і 80 мг аторвастатину здоровими суб'єктами, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймати спільно. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на C max аторвастатину, але AUC аторвастатину в присутності амлодипіну росла на 18% (ДІ 90% [109-127%]).

Досліджень лікарської взаємодії амлодипін і аторвастатину з іншими препаратами не проводили, хоча були проведені дослідження по окремо взятих амлодіпіновім і аторвастатіновім компонентами, як описано нижче.

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном.

Несумісні (не рекомендовані) комбінації.

Дантролен (інфузія). У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним результатом і серцево-судинний колапс, що асоціювалися з гіперкаліємією, після застосування верапамілу і дантролена внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам і при лікуванні злоякісної гіпертермії.

В результаті екстраполяції зроблено висновок, що слід уникати амлодипін і дантролена.

Комбінації, що вимагають обережності.

Баклофен: посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.

Інгібітори CYP 3A4 Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази, антімікотікі групи азолів, такі макроліди, як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може викликати значне збільшення дії амлодипіну. Клінічний зміщення цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у літніх пацієнтів. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP 3A4.

Інформації про вплив індукторів CYP 3A4 на амлодипін немає. Одночасне застосування амлодипіну і речовин, які є індукторами CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою), може призводити до зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові, тому застосовувати такі комбінації слід з обережністю.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може рости йогобіодоступність, що призведе до збільшення гіпотензивного ефекту.

Комбінації, які слід враховувати.

Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозін, доксазозин, тамзулозін, теразозином): посилення гіпотензивної дії. Ризик важкої ортостатичноїгіпотензії.

Аміфостин: посилення гіпотензивної дії через додаткові побічні ефекти.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії і ризик ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється в залежності від препаратів, які можуть збільшувати негативний інотропний ефект бета блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка наводиться в дію при надмірному гемодинаміки реперкусіі.

Кортикостероїди, тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів із затримання води і натрію).

Інші гіпотензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокаторами, блокаторами ангіотензину II, діуретики, інгібітори АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Лікування тринитрат, нітратами або іншими судинорозширювальними засобами вимагає обережності.

Силденафіл: одноразова доза 100 мг силденафілу при гіпертонічній хворобі не було впливу на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували в комбінації, кожен з препаратів був свій незалежний гіпотензивний ефект.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокинетический механізм такої взаємодії повністю не встановлений. Щоб уникнути токсичності такролімусу при одночасному застосуванні амлодипін потрібен регулярний моніторинг рівня такролімусу в крові і, в разі необхідності, корекція дози.

Циклоспорин.

Досліджень взаємодій циклоспорину і амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводили, за винятком застосування пацієнтам з трансплантованою ниркою, в яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40%). Для пацієнтів з трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину і, в разі необхідності, зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин.

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг і симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77% в порівнянні з застосуванням тільки симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Взаємодії, пов'язані з аторвастатину.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується в разі одночасного застосування похідних фиброевой кислоти, ліпідомодіфікаційніх доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ і ітраконазолу).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Ступінь взаємодії і посилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдин, стіріпентолом, кетоконазол, вориконазолом, ітраконазолом, Посаконазол і інгібіторами протеаз ВІЛ, в тому числі ритонавіром, лопінавір, атазанавиром, індинавіром, дарунавір). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування нижчої початкової і максимальної доз аторвастатину.Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта. Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину і статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що аміодарон і верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може привести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину і цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину.Також рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрації аторвастатину в плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувався при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг і кларитроміцину (500 мг двічі на добу) в порівнянні з застосуванням тільки аторвастатину. Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин в дозі 20 мг.

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувався при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревір в порівнянні з застосуванням тільки аторвастатину. Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ тіпранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування з препаратом Амлостат. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір і застосовувати в найнеобхіднішої дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір,доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг і застосовувати препарат з обережністю. При застосуванні у пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувався при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг. Так, у пацієнтів, що приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувався при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг / кг / сут в порівнянні з застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування Амлостат і циклоспорину.

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють підведені в таблиці 1.

Таблиця 1.

Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії / рабдоміолізу.

Препарати, взаємодіють	Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (тіпранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір)	Уникати застосування аторвастатину
Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір)	Застосовувати з обережністю і в меншій необхідній дозі
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір * дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір)	Перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу
Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір) Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)	Перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

* Застосовувати з обережністю і в меншій необхідній дозі.

Гемфиброзил. У зв'язку з підвищеним ризиком міопатії / рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати спільного застосування препарату Амлостат з гемфіброзилом.

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Амлостат слід застосовувати з обережністю при спільному використанні з іншими фібратами.

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватися при застосуванні аторвастатину в комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину.

Рифампіцин або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату Амлостат з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампіцин) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування Амлостат з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов'язано зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид.

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин.

В результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину і суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину без змін.

Колестипол.

Концентрація аторвастатину в плазмі крові нижче (приблизно на 25%) при одночасному прийомі аторвастатину і колестипола. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину і колестипола перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин.

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) і азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалось змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків.

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив придушення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендується зниження дози і проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетіміб.

Застосування езетіміба в якості монотерапії пов'язують з розвитком явищ з боку м'язової системи, в тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетіміба і аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузідовая кислота.

Дослідження взаємодії аторвастатину та фузідовоі кислоти не проводилися. Як і у випадку з іншими статинами, в постмаркетинговомуу періоді при одночасному прийомі аторвастатину і фузідовоі кислоти спостерігались явища з боку м'язової системи (в тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують ретельного нагляду, може знадобитися тимчасове припинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі крові підвищуються приблизно на 20%. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Оральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону і етинілестрадіолу. Ці підвищення слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Амлостат.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, що проходили тривале лікування варфарином.

Колхицин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби.

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та їх застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Дослідження взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

особливості застосування

Пацієнти з серцевою недостатністю.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій і летальних випадків в майбутньому.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Даній категорії пацієнтів слід розпочинати приймати препарат з низькою дози. Слід бути обережними як на початку застосування препарату, так і при збільшенні дози.

Пацієнти похилого віку.

Збільшувати дозу препарату даної категорії пацієнтів слід з обережністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Даній категорії пацієнтів слід застосовувати звичайні дози препарату. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі крові не корелюють зі ступенем порушень функції нирок. Амлодипін не видаляється шляхом діалізу.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Фертильність.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Вплив на печінку. Результати печінкових тестів необхідно визначити перед початком лікування, періодично після лікування, а також у пацієнтів, у яких виявляються які-небудь ознаки або симптоми, що свідчать про ураження печінки. У разі підвищених рівнів трансаміназ необхідно вести їх моніторинг до нормалізації показників.

Якщо містяться підвищені рівні АЛТ або АСТ більш ніж в 3 рази більше верхню межу норми (ВМН), лікування необхідно припинити.

Через наявність аторвастатінового компонента препарат необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, пацієнтам з печінковою недостатністю і / або із захворюванням печінки в анамнезі.

Відомі поодинокі постреєстраційних повідомлення про випадки летального і нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали препарати групи статинів, в тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами і / або гіпербілірубінемією або жовтяницею при застосуванні препарату Амлостат слід негайно припинити. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно починати лікування препаратом.

Вплив на скелетні м'язи. Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м'язи і викликати біль у м'язах, міозит і міопатії, що іноді можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м'язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями КФК (більш ніж в 10 разів вище верхньої межі норми ), міоглобінемія і миоглобинурии, які можуть привести до ниркової недостатності і в рідкісних випадках можуть бути летальними.

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статинами, не рекомендується регулярний контроль рівня КФК чи інших м'язових ферментів. Для пацієнтів з факторами ризику до гострого некрозу скелетних м'язів і пацієнтів з м'язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статинами, а також при лікуванні статинами рекомендується моніторинг КФК (див. Нижче).

Перед лікуванням.

Пацієнтам зі схильністю до гострого некрозу скелетних м'язів препарат необхідно призначати з обережністю.Перед початком лікування статинами рівень КФК необхідно вимірювати в наступних випадках:

• особам похилого віку (від 70 років);
• при нирковій недостатності
• при гіпотиреозі;
• при спадкових м'язових розладах в особистому або сімейному анамнезі
• при м'язової токсичності, пов'язаної із застосуванням статинів або фібратів в анамнезі
• при зловживанні алкоголем.

У таких випадках необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і провести клінічний моніторинг.

Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (більше ніж в 5 разів вище верхньої межі норми), починати лікування не можна.

Вимірювання КФК.

Не можна вимірювати КФК після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини можливого підвищення КФК, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (більше ніж в 5 разів вище верхньої межі норми), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 разів перевищують ВМН на початковому етапі, починати лікування не можна.

Під час лікування.

Пацієнти повинні відразу ж повідомляти про м'язовий біль, судоми м'язів або слабкість з незрозумілих причин, особливо якщо ці симптоми супроводжуються слабкістю чи підвищенням температури.

Якщо такі симптоми виникають під час лікування, необхідно виміряти рівень КФК. Якщо виявиться, що цей рівень значно підвищений (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми), лікування необхідно припинити.

Якщо м'язові симптоми тяжкі та викликають повсякденні незручності, необхідно розглянути припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні КФК не перевищують ВМН менше ніж в 5 разів.

Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування препарату при ретельному моніторингу.

Терапію Амлостат слід тимчасово або повністю припинити в будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, хірургічна операція, травма, важкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL).

Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризику та позитивного ефекту при застосуванні 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Інтерстиціальне захворювання легенів: для деяких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому лікуванні. Особливості прояви можуть включати задишка, сухий кашель і погіршення загального стану здоров'я (втома, втрата маси тіла і підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальний захворювання легенів, лікування статинами необхідно припинити.

Ендокринна функція.

Відомо про підвищення рівня HbA1c і концентрації глюкози в сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину і теоретично можуть послаблювати секрецію надниркових і / або гонадних стероїдів.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.

Препарат містить лактозу. Якщо у Вас встановлений непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей препарат.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Амлостат протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Вагітність.

Жінкам репродуктивного віку слід приймати відповідні контрацептиви.

Холестерин і його похідні дуже важливі для розвитку плоду, тому в період вагітності потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає над користю, що очікується від лікування статинами.

При виявленні вагітності під час лікування прийом Амлостату необхідно припинити.

Годування грудьми.

Невідомо, чи проникає амлодипін у грудне молоко, але оскільки аторвастатин проникає в грудне молоко, Амлостат протипоказаний в період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає даних про вплив Амлостату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Однак на підставі фармакологічних властивостей амлодіпінового компонента препарату при керуванні автотранспортом або роботі з іншими автоматизованими системами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений для перорального застосування.

Початкова доза становить 2,5 мг / 10 мг 1 раз на добу.

Препарат можна приймати в будь-який час доби з їжею або без неї.

Амлостат можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статинами.

Необхідно уникати комбінації препарату з фібратами.

Пацієнти з нирковою недостатністю для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю препарат протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Пацієнти похилого віку корекція дози не потрібна.

діти

Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені, тому його не рекомендується призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування

Інформація про передозування комбінації S (-) амлодипін / аторвастатин відсутня.

Дані для амлодипіну.

Досвід навмисного передозування амлодипіну обмежений.

Симптоми передозування: наявна інформація дає підстави вважати, що значне передозування амлодипіну призведе до надмірної периферичної вазодилатації і, можливо, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про розвиток значною і, можливо, тривалої системної гіпотензії, включаючи шок з летальним результатом.

Лікування клінічно значуща гіпотензія, обумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає активної підтримки діяльності серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихання, підвищення нижніх кінцівок, моніторинг об'єму циркулюючої рідини і сечовиділення.

Для відновлення тонусу судин і артеріального тиску можна застосувати судинозвужувальні препарати, переконавшись у відсутності протипоказань до їх застосування. Застосування кальцію глюконату внутрішньовенно може бути корисним для нівелювання ефектів блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Застосування активованого вугілля здоровим добровольцям протягом 2-х годин після введення 10 мг амлодипіну значно зменшило рівень його всмоктування.

Оскільки амлодипін високою мірою зв'язується з білками, ефект діалізу є незначним.

Дані для аторвастатину.

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатину не існує. У випадках передозування препарату слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію в разі потреби. Слід проводити функціональні проби печінки і стежити за рівнем КК в сироватці крові. Оскільки аторвастатин екстенсивно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.

побічні реакції

Дані для амлодипіну.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія, пурпура, анемія, агранулоцитоз.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

Метаболічні порушення: гіперглікемія, спрага, збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

З боку психіки: безсоння, нервозність, зміни настрою (включаючи тривожність, страх), депресія, сплутаність свідомості, втрата свідомості, порушення сну, деперсоналізація.

З боку нервової системи: сонливість, запаморочення, головний біль (головним чином на початку лікування), тремор, дисгевзія, непритомність, гіпестезія, парестезія, гіпертонус, периферична нейропатія, екстрапірамідні симптоми.

З боку органу зору: порушення зору (включаючи диплопію), кон'юнктивіт, біль в очах.

З боку органів слуху та лабіринту: дзвін у вухах, шум у вухах, тінітус.

З боку серця: тахікардія, тахікардія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, мерехтіння передсердь, фібриляція передсердь), напади стенокардії, ортостатична (постуральна) гіпотензія, колапс, біль у грудях, непритомність, посилене серцебиття серця.

З боку судин: гіперемія, припливи, артеріальна гіпотензія, васкуліт, периферична ішемія.

З боку дихальної системи: задишка, риніт, кашель, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, втрата апетиту, дискомфорт в епігастральній ділянці, біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, порушення перистальтики кишечника (включаючи запор і діарею), метеоризм, кишкова дисфункція, сухість у роті, дисфагія, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, зміна смакових відчуттів, гіпертрофічний гінгівіт.

З боку травної системи: гепатити, жовтяниця, підвищення рівня печінкових ферментів (найчастіше асоціювалося з холестазом), гіпербілірубінемія, порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, порушення пігментації шкіри, підвищене потовиділення, свербіж, висип, екзантема, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, шкірний висип, макулопапулярний висип, кропив'янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса Джонсона, набряк Квінке, фотосенсибілізація.

З боку кістково-м'язової та сполучної тканин: набряк гомілок, біль у суглобах, біль у м'язах, судоми м'язів, біль у спині, біль у попереку, ригідність м'язів, набряк суглобів (включаючи набряк гомілковостопного суглоба).

З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення сечовипускання, ніктурія, підвищена частота сечовипускання.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: імпотенція, гінекомастія, статева дисфункція.

Загальні порушення і стани у місці введення: набряк, периферичний набряк, підвищена стомлюваність, біль за грудиною, біль в грудях, астенія, біль, нездужання, лихоманка.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищений рівень печінкових ферментів АЛТ, АСТ (в основному узгоджуються з холестазом).

Дані для аторвастатину.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілактичний шок (у тому числі анафілактичний шок).

Метаболічні порушення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія, збільшення маси тіла, цукровий діабет.

З боку психіки: депресія, порушення сну, включаючи безсоння і нічні кошмари.

З боку нервової системи: головний біль, периферична нейропатія, парестезії, гіпестезія, запаморочення, дисгевзія, когнітивні розлади (наприклад втрата пам'яті, амнезія, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів, інсульт.

З боку органу зору: нечіткість зору, нечіткість зору, порушення зору, порушення гостроти зору, порушення зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку дихальної системи: назофарингіт, носова кровотеча, інтерстиціальна хвороба легенів, біль в горлі і гортані.

Шлунково-кишковий тракт: диспепсія, нудота, блювота, відрижка, діарея, запор, метеоризм, біль у животі, біль у верхній і нижній ділянках живота, біль в шлунку, шлунково-кишковий дискомфорт, панкреатит.

З боку печінки і жовчного міхура: гепатит, холестаз, холестатична жовтяниця, летальна і нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: алопеція, свербіж, шкірні висипання, бульозний висип (в тому числі мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)), кропив'янка, ангіоневротичний набряк, набряк Квінке.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія, міопатія, в тому числі імунологічно опосередкована некротизирующая міопатія, гострий некроз скелетних м'язів, міозит, судоми, м'язові спазми, слабкість м'язів, підвищена стомлюваність м'язів, рабдоміоліз, артралгія, біль у суглобах, біль в спині, біль в попереку, біль в кінцівках, м'язово-скелетні болі, болі в шиї, опухання суглобів (включаючи набряк гомілковостопного суглоба), тендінопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля).

З боку нирок і сечовивідних шляхів: інфекція сечовивідних шляхів, лейкоцітоурія.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: розлад статевої функції, імпотенція, гінекомастія.

Загальні порушення: нездужання, астенія, пірексія, біль в грудях, набряк, периферичний набряк, підвищена стомлюваність, лихоманка.

У шкодження, отруєння і ускладнення процедур: розрив сухожилля.

Інфекції та інвазії: інфекції.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення рівня трансаміназ і печінкових ферментів, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності КФК крові.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ° С в оригінальній упаковке.Храніть в недоступному для дітей місці.

упаковка

По 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2 або по 4 або по 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпустки

За рецептом.