Амілоїдоз

Автор Ольга Кияница

2018-06-29

Амілоїдоз - складне в діагностиці та лікуванні захворювання, при якому досить часто дають несприятливий прогноз. Існує багато різних типів хвороби, але найбільш відомими є первинний і вторинний амілоїдоз. При визначенні патології на ранній стадії розвитку можливий позитивну відповідь на терапію.

Амілоїдоз - розлад білкового обміну, яке супроводжується відкладенням в різних тканинах і органах специфічного білка, званого амілоїд. Клінічні прояви залежать від типу захворювання та в основному визначаються як змінні.

Група системних порушень під назвою "амілоїдоз" включає близько 30 різних типів, що відрізняються між собою специфікою білкових розладів. Чотири найбільш відомих - AL-амілоїдоз, AA-амілоїдоз, AF-амілоїдоз, AH-амілоїдоз.

Діагноз може бути поставлений при визначенні білка в сечі або наявності порушень з боку внутрішніх органів без будь-якої причини. Підтверджується захворювання біопсією тканин.Терапія в основному спрямована на зменшення концентрації аномального білка або причину, що викликала захворювання.

Відео: Що таке амілоїдоз, чим він небезпечний, як з ним боротися?

  • Первинний амілоїдоз (AL) є найбільш поширеним типом системного амілоїдозу. AL є результатом аномалії (діскразіі) плазматичних клітин (типу лейкоцитів) в кістковому мозку і тісно пов'язана з множинною мієломою.
  • Вторинний (АА) амілоїдоз в своєму розвитку грунтується на визначенні запального білкового сироваткового амілоїду. Нерідко поєднується з хронічним запальним захворюванням, таким як ревматичні захворювання, сімейна середземноморська лихоманка, хронічне запальне захворювання кишечника, туберкульоз або емпієма.
  • Сімейний амілоїдоз - це рідкісний тип амілоїдозу, викликаний аномальним геном. Існує кілька аномальних генів, які можуть викликати розвиток патології, але найбільш поширений тип спадкового амілоїдозу називається АТТР, що викликається мутаціями в транстиретин (ТТР).
  • Сенільний амілоїдоз, в якому аномальний білок отриманий з дінатного (нормального) транстиретин, є повільно прогресуючим захворюванням, що вражає серцевий м'яз у літніх людей.

Амілоїдні відкладення можуть іноді виникати ізольовано без ознак системного захворювання. Наприклад, сюди відноситься одиничне поразка сечового міхура або амілоїдоз трахеї - найбільш поширені типи ізольованого амілоїдозу.

Пов'язаний з діалізом бета2-мікроглобуліну амілоїдоз - це тип системного амілоїдозу, що виникає у людей, яким тривалий час проводився видалення накопичених токсинів або відходів з крові шляхом механічної фільтрації. Ця форма амілоїдозу, також відома як ABM2 (амілоїд, пов'язана з білком бета-2m), виникає через агрегації бета2-мікроглобуліну, типу амілоїдного білка, який очищається в нормально функціонуючої нирки. Пов'язаний з діалізом бета2-мікроглобуліновий амілоїдоз також зустрічається у пацієнтів з нирковою недостатністю в кінці перебігу хвороби. При цьому хвороба не проявляється у людей з нормальною або помірно зниженою функцією нирок або пацієнтів після ниркової трансплантації.

Ознаки

Амілоїдоз зазвичай являє собою Многосістемность захворювання, що приводить до широкого спектру клінічних проявів. Отже, пацієнт може спостерігатися у кількох спеціалістів, найчастіше у нефролога, кардіолога або невролога. У більшості пацієнтів спостерігається ураження декількох органів, тому нерідко виявляється комбінація ознак, представлених нижче, і тільки вони з'являться повинно виникнути підозра на амілоїдоз:

Нирки - найчастіше уражаються при AL, AA і деяких рідкісних спадкових формах амілоїдозу, але рідко виникає при сімейних формах, викликаних мутаціями транстиретин. Надмірна кількість білка в сечі (протеїнурія) є звичайним проявом ураження нирок і нерідко протікає важко, що призводить до нефротичного синдрому.Амілоїд викликає надлишок сечовини та інших азотистих відходів в крові (прогресуюча азотемія) і є початковим проявом ниркової хвороби. Аномальне накопичення рідини (набряк), особливо ніг і живота, при відсутності серцевої недостатності є ознакою нефротичного синдрому. Також наявність надлишкового холестерину в крові (гіперхолестеринемія) може доходити до глибокої ступеня вираженості. Нирки при амілоїдозі зменшуються в розмірах, бліднуть і стають важчими, але при амілоїдозі зазвичай спостерігаються великі нирки. Додатково може визначатися високий кров'яний тиск (гіпертонія) і тромбоз ниркової тканини. Амілоїд може накопичуватися в інших частинах сечостатевої системи, наприклад в сечовому міхурі або сечоводах.

Відео: Олена Малишева. амілоїдоз нирок

  • Серце. При амілоїдозі часто дивується серцевий тканину. Амілоїдна інфільтрація серця призводить до потовщення стінки шлуночків і розвитку серцевої недостатності. Швидко прогресуюча застійна серцева недостатність з товстими стінками шлуночків являє собою класичну картину амілоїдозу серця. Міокард незмінно уражається при старечому амілоїдозі, ТТР-амілоїдозі і майже ніколи не бере участь у вторинному амілоїдозі. Загальні симптоми амілоїдозу серця включають:
    • збільшене серце (кардіомегалія);
    • нерегулярне серцебиття (аритмії);
    • шуми в серці;
    • аномалії серця, які спостерігаються на електрокардіографії (наприклад, низький вольтаж зубців).

Застійна серцева недостатність є найбільш поширеним ускладненням амілоїдозу. Вузлові відкладення амілоїду можуть бути присутніми на оболонці, яка оточує серце (перикард), і на внутрішньому шарі камер серця або його клапанів (ендокардит).

9510-img_2

  • Нервова система. Хоча нейропатія менш поширена, ніж ниркова або серцева недостатність, вона може становити значну проблему при амілоїдозі. Досить часто зустрічається при амілоїдозі AL. Невропатія часто буває безболісною і сенсомоторної за своєю природою, хоча у ногах біль може бути іноді значною. З симптомів може визначатися:
    • сенсорна нейропатія з онімінням і поколюванням в ногах, яка прогресує по ногах і в кінцевому підсумку переходить на верхні кінцівки;
    • рухова нейропатія з втратою руху, що починається в ногах і розповсюджується вгору.

Синдром кистьового тунелю зазвичай спостерігається не через прямої участі нерва, а, скоріше, при інфільтрації м'яких тканин, що сприяє стисненню нерва. При сімейному амілоїдозі периферична нейропатія часто супроводжується вегетативною нейропатією, яка характеризується діареєю і зменшенням кількості поту (гіпогідроз), раптовим зниженням артеріального тиску, коли пацієнт встає (постуральна гіпотонія), а у чоловіків - еректильної дисфункції.

Постуральна гіпотензія може бути глибокою і приводити до повторних непритомних (синкопальним) епізодами. Системний амілоїдоз не пов'язаний з центральною нервовою системою і з хворобою Альцгеймера.

  • Органи травлення. Амілоїдоз може впливати на печінку і селезінку. Поразка останнього органу збільшує ризик його травматичного розриву. Ураження печінки поширене при амілоїдозі AL. Також буває зустрічається при амілоїдозі АА, але не спостерігається при сімейному амілоїдозі ТТР. У більшості випадків причетність печінки є безсимптомною. Найбільш помітними ознаками є
    • збільшена печінка (гепатомегалія);
    • збільшена селезінка (спленомегалія).

Як правило, ураження амилоидом печінки супроводжується підвищення ферментів (особливо лужноїфосфатази) та інших функцій органу, нерідко виявляються на ранній стадії. Як правило, функція печінки не робить істотного впливу на перебіг хвороби на пізніх стадіях. Підвищення білірубіну є несприятливою ознакою і може передвіщати печінкову недостатність.

Амілоїдні накопичення в шлунково-кишковому тракті може привести до відсутності руху (рухливості) стравоходу, а також тонкої і товстої кишки. Також можуть спостерігатися:

  • мальабсорбция;
  • виразка;
  • кровотеча;
  • слабка шлункова активність;
  • псевдообструкція шлунково-кишкового тракту;
  • втрата білка;
  • діарея.
  • Шкіра часто уражається при первинному амілоїдозі. Періорбітальна пурпура є результатом крихкості капілярів і може з'являтися після кашлю, чхання або напруги при русі кишечника. Нерідко пурпурні ураження можуть виникати після таких простих дій, як тертя століття. Інфільтрація м'яких тканин викликає макроглосія і захриплість, хоча дослідження голосових зв'язок може не виявити порушення. Пошкодження шкіри іноді добре помітні або настільки незначні, що для їх діагностики потрібне використання мікроскопа.

Воскоподібні папульозні ураження можуть з'являтися на обличчі і на шиї. Вони також нерідко зустрічаються під пахвами (пахвовій областю), поблизу ануса і в паху. Інші області, які можуть бути порушені, - це слизові області, вушний канал і мову. Також може бути присутнім:

  • припухлість;
  • крововиливи під шкірою (пурпура);
  • випадання волосся (алопеція);
  • запалення язика (глосит);
  • сухість у роті (ксеростомія).
  • Дихальна система. Проблеми з респіраторною системою, які пов'язані з амілоїдозом, часто розвиваються паралельно з серцевими порушеннями. При локалізованої формі амілоїдозу дихальні шляхи можуть бути заблоковані амілоїдними відкладеннями в носових пазухах, гортані, трахеї і бронхіальному дереві. Збір рідини в плевральному просторі (плевральнийвипіт) досить часто зустрічається у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю через амілоїдозу. Великі рецидивні плевральні випоти, непропорційні ступеня серцевої недостатності, вказують на плевральний амілоїдоз.

Артропатії виникають при амілоїдозі через накопичення амілоїдних відкладень в синовіальних мембранах. Це відбувається при амілоїдозі AL і іноді при диализном амілоїдозі. Також в патологічний процес можуть залучатися суглобові хрящі або синовіальна мембрана і рідина. Симптоми схожі з симптомами ревматоїдного артриту.

Амілоїдні відкладення в м'язовій тканині можуть викликати слабкість в м'язах і м'язові зміни (псевдоміопатіі).Симптоми амілоїдозу також нерідко проявлятися при кровотечах. Це може бути результатом дефіциту певних факторів згортання крові або невеликих амілоїдних відкладень в кровоносних судинах всередині шкіри.

Причини

Амілоїдоз викликаний аномальними білками, що сприяє утворенню фібрил в одному або декількох органах, системах або м'яких тканинах. Ці скупчення білка називаються амілоїдними відкладеннями, які здатні викликати прогресуюче порушення і повну дисфункцію потерпілого органу. Зазвичай білки руйнуються приблизно з тією ж швидкістю, що і виробляються, але незвично стабільні амілоїдні відкладення осідають швидше, ніж відбувається їх руйнування.

Причиною первинного амілоїдозу (AL) зазвичай є дісклазія плазматичних клітин, придбана аномалія плазматичних клітин в кістковому мозку з утворенням аномального білка. Зазвичай утворюється надмірна кількість білка, що накопичується в тканинах організму у вигляді амілоїдних відкладень.

Вторинний амілоїдоз (АА) викликаний запальним процесом, який є частиною основного захворювання.Приблизно 50% людей із вторинним амілоїдозом мають ревматоїдний артрит в якості основного захворювання.

Сімейний амілоїдоз викликається аномаліями в гені для одного з декількох конкретних білків. Найбільш поширена форма спадкового амілоїдозу викликана аномалією (мутацією) в гені для транстиретин.Повідомлялося про більш ніж 100 різних мутацій в транстиретин, і найбільш поширена мутація була названа V30M. Мутації TTR в основному пов'язані з амілоїдозом, який вражає різні системи органів. Рідко мутації в генах білків, які викликають амілоїдоз, являють собою афільную ланцюг фібриногену А, аполіпопротеїн А1 і А2, гельсолін і цістатіна С.

Всі спадкові амілоїдози пов'язані з аутосомно-домінантним типом успадкування. Більшість генетичних захворювань визначаються за статусом двох копій гена, отриманого від батька, і одного від матері. Домінантні генетичні розлади виникають, коли потрібно тільки одна копія аномального гена, щоб викликати конкретне захворювання. Аномальний ген може бути успадкований від будь-якого з батьків або може бути результатом нової мутації (зміни гена) у постраждалої людини.

Ризик передачі аномального гена від потерпілого батька до потомству становить 50% при кожній вагітності. Ризик однаковий для чоловіків і жінок. Проте не кожна людина, яка отримує ген, в кінцевому підсумку здатний захворіти амілоїдозом.

Точна причина амілоїдозу бета2-мікроглобуліну, пов'язаного з діалізом, що не цілком зрозуміла. Нормально функціонуюча нирка може очиститися від амілоїдного білка, бета2-мікроглобуліну. У деяких пацієнтів з тривалим діалізом або при безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі нездатність нирок нормально функціонувати призводить до аномального утримання та накопиченню білка бета 2 мікроглобуліну. У деяких людей з нирковою недостатністю в кінці стадії також розвивається ця форма амілоїдозу.

діагностика

Діагноз амілоїдозу підозрюється після детального вивчення історії хвороби та клінічної картини, але потрібне проведення біопсії м'язів, кісток або жирової тканини для підтвердження наявності амілоїду.

Якщо хвороба підозрюється за клінічними ознаками, біопсія залученого органу дасть самий достовірний результат. Біопсійний матеріал досліджують мікроскопічно і забарвлюють барвником, званим конго-червоним.Коли діагноз амілоїдозу діагностується при біопсії тканини, проводиться обширне обстеження хворого, що дозволяє визначити, які органи порушені.

Як тільки за допомогою біопсії тканини визначено амілоїд, необхідно встановити тип захворювання. При амілоїдозі AL проявляється дискразія плазматичних клітин виявляються в 98% випадків. У 2% випадків В-клітинна лімфома ідентифікується як причина AL.

Конкретні тести, які використовуються для постановки діагнозу типу амілоїдозу AL, такі:

  • білковий електрофорез крові і сечі;
  • біопсія кісткового мозку з імунохімічний фарбуванням плазматичних клітин;
  • безклітковий аналіз легкого ланцюга.

Діагноз AL амілоїдозу підтверджується наявністю периорбитальной пурпура, яка є результатом крихкості капілярів, або макроглосія (збільшений мову).

amiloidozi

Діагноз спадкового амілоїдозу TTR можна підтвердити, виконавши молекулярно-генетичне тестування, яке визначає мутації в гені TTR за зразком крові. При відсутності мутацій транстиретин можуть бути присутніми дуже рідкісні форми сімейного амілоїду.

Якщо пацієнт є літньою людиною з клінічно ізольованою серцевою недостатністю, найбільш імовірним діагнозом є старечий системний амілоїдоз. Це стан, при якому дистрофічний (нормальний) транстиретин осідає в серце.

Специфічне іммуноокрашівані е (наприклад, іммуноглоточная електронна мікроскопія) є в спеціалізованих центрах і є високо специфічним тестом для визначення типу амілоїду.

У складних діагностичних випадках мас-спектрометрії здатна точно визначати молекулярну структуру амілоїдних відкладень - ця техніка використовується все частіше.

Метод, званий скануванням радіоактивної міченої сироватки амілоїду Р, доступний в декількох центрах Європи, які спеціалізуються на амілоїдозі. Цей тест використовується для контролю накопичення амілоїдних відкладень.

У осіб з тривалим діалізом або з нирковою недостатністю на кінцевій стадії можуть проводитися лабораторні тести, які дозволять проаналізувати зразки крові або сечі для виявлення підвищеного рівня білка B2M.

Стандартна терапія

Стратегія лікування залежить від типу амілоїдозу і клінічного стану хворого. При амілоїдозі AL причиною є аномальна лейкоцитарна клітина (як правило, плазмова клітина), і тому в основу терапії цього типу амілоїдозу входить хіміотерапія, спрямована на викорінення цих клітин.

Протягом багатьох років використовувалися мелфалан і дексаметазон з пероральним або внутрішньовенним шляхом введення, нерідко поєднуються з аутологічної підтримкою стовбурових клітин.

Обидва препарати однаково ефективні, але лікування і побічні ефекти різні. Висока доза мелфалана з підтримкою стовбурових клітин - це курсове лікування, яке часто включає 2-3-тижневе перебування в лікарні і кілька місяців відновлення. Використання пероральної форми мелфалана щомісячними курсами менш токсично, але пов'язано з більш високим ризиком розвитку лейкемії.

Більш нові препарати, активні у відношенні множинної мієломи (інше захворювання аномальних плазматичних клітин), такі як бортезоміб або леналідомід, також дуже ефективні стосовно AL і, як було доведено, дають деяку перевагу пацієнтам з рецидивуючим захворюванням. Часто ці препарати включаються в попереднє лікування.

В даний час більшість пацієнтів, що не використовуються мелфалан з високою дозою з підтримкою стовбурових клітин, отримують авангардну терапію. Комбінація бортезомібу, циклофосфаміду і дексаметазону пов'язана з добре переноситься і швидкими відповідями. Лікування амілоїдозу для будь-якого хворого повинно бути складено персонально з урахуванням особливостей ситуації.

Два найбільш важливих фактора довготривалої виживаності з AL - це наявність / ступінь ураження серця і гематологічний відповідь на терапію.

Є кілька нових ліків, призначених для стимуляції резорбції амілоїду з уражених органів. Їх застосування може забезпечити здатність лікувати хворі органи безпосередньо. Найбільш просунутий з цих досліджень - з NEOD001, який показав деяку користь для пацієнтів, чия основна хвороба клітин плазми вже лікувалася. В даний час метод вивчається в поєднанні з терапією на основі бортезомібу в початковій стадії.

Підтримуюча терапи я (лікування застійної серцевої недостатності, увага до харчування, лікування вегетативної нейропатії і т. Д.) Є дуже важливим елементом лікарського впливу. З огляду на складність захворювання, рекомендується, щоб лікування проводилося в спеціалізованому центрі по амилоидозу або, по крайней мере, хворий повинен пройти первинну оцінку в такому медичному закладі з продовженням лікування за місцем проживання.

Сімейний амілоїдоз усувається, якщо це можливо, шляхом видалення першопричини аномальної ТТР-продукції. Оскільки домінуючим джерелом є печінка, трансплантація органу в даний час є кращим вибором у ретельно відібраних пацієнтів, хвороба яких перебуває на допустимих стадіях розвитку. Тафамідіс - препарат, недавно схвалений для терапії сімейної амілоїдних полінейропатії. Ці ліки тестується в поточних випробуваннях для інших форм захворювання. Патісіран і ревусіран також тестують щодо впливу на ATTR форму амілоїдозу, при цьому орієнтація спрямована на зниження рівнів TTR, який утворює амілоїд.

Консультація у генетика рекомендується всім особам з спадковим амілоїдозом і членам їх сімей.

При старечому амілоїдозі терапія є сприятливою, але як для цієї форми захворювання, так і для ATTR активно вивчаються фармакологічні методи лікування, спрямовані на стабілізацію молекули транстиретин, що дозволить запобігти утворенню амілоїд.

Вторинне лікування амілоїдозу ґрунтується на терапії основного захворювання. Наприклад, може проводиться трансплантація нирок при нирковій недостатності внаслідок вторинного амілоїдозу.

У березні 2015 року Управління з контролю за препаратами і ліками США (FDA) дозволило використовувати медичний пристрій під назвою Aheresis Column Lixelle Beta 2-microglobulin для лікування амілоїдозу бета2-мікроглобуліну, пов'язаного з діалізом. Робота пристрою ґрунтується на видаленні бета-2-мікроглобуліну з крові.

Центри лікування амілоїдозу

Діагностикою та лікуванням амілоїдозу, а також дослідженням і клінічним випробуванням займаються такі медичні центри:

  • Медичний центр Бостонського університету, який розробив програму лікування і дослідження амілоїд: www.bu.edu/amyloid, тел: (617) 638-4317
  • Brigham and Women's Hospital / Гарвардська програма серцево-судинного атероідоза, Бостон, Массачусетс: www.brighamandwomens.org/amyloidosis, тел: (617) 421-6094
  • Рак-центр Сильвестра, Університет Майамі, доктор Джеймс Хоффман: тел: (305) 243-4860
  • Клініка Майо, Рочестер МН: www.mayoclinic.org/amyloidosis/index.html, тел: (507) 284-2111
  • Медичний центр Тафтс, Бостон, Массачусетс: тел: (617) 636-6454
  • Меморіал Слоун Кеттерінг, Нью-Йорк: тел: (212) 639-8808

Інші американські лікарі, які спеціалізуються на клінічної експертизи амілоїдозу:

  • Сімейний амілоїдоз:
    • Merrill Benson, MD. Amyloid Research Group, Університет Індіани, Індіанаполіс, IN .: Http://www.iupui.edu/~amyloid, тел (317) 278-3426
  • Амілоїдоз серця:
    • Rodney H. Falk, MD. Harvard Vanguard Medical Associates, Гарвардська медична школа, Brigham and Women's Hospital, Boston MA: rfalk@partners.org, тел. (617) 421-6094
    • Метью Маурер, доктор медичних наук. Колумбійська пресвітеріанська лікарня, Нью-Йорк, (212) 305-9808

Міжнародні центри по амилоидозу (обидва мають інформаційні веб-сайти):

  • Італійський центр вивчення і лікування системного амілоїдозу (Павія, Італія) www.amiloidosi.it
  • Національний центр амілоїдозу, Лондон, Великобританія. www.ucl.ac.uk/medicine/amyloidosis/nac/

Відео: Amyloidosis Awareness (narrated by Michael York) - Available in 14 Languages


4.40 avg. rating (87% score) - 5 votes - оцінок

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься.