Амілоїдоз серця

А мілоідоз - загальне визначення для групи захворювань, яких об'єднує відкладення в різних тканинах і органах білка амілоїду. На сьогодні відомо більше 20 попередників амілоїду, які при сприятливих обставинах депонуються в тих чи інших частинах тіла.

Амілоїд має фибриллярную структуру, яка була визначена при вивченні білка під електронним мікроскопом.

Для амілоїдозу серця характерно швидке прогресування, тому лікування є найбільш ефективним на ранньому етапі розвитку хвороби. Якщо ж адекватне терапія не проводиться, тоді за один місяць стінка серця може потовщуватись на 1,5 мм і більше, а це загрожує дуже швидкою серцевою недостатністю і смертю (приблизно через 6 міс).

Відео: Що таке амілоїдоз, чим він небезпечний, як з ним боротися?

Опис амілоїдозу

Термін "амілоїдоз" відноситься не до однієї патології, а до сукупності захворювань, при яких інфільтрат на основі білка відкладається в тканинах як бета-плісировані листи. Підтип захворювання залежить від того, який білок осідає, хоча описані десятки підтипів, більшість з них неймовірно рідкісні або мають тривіальне значення.

Позначення

У правильній номенклатурі використовується буква "А" для амілоїду, за якою слідують буква (и), що відносяться до основного депонованому білку. Наприклад, амілоїдоз легкого ланцюга являє собою "AL" ( "А" для амілоїду і "L" для легкого ланцюга). Амілоїдоз транстиретин визначається як "ATTR" ( "A" для амілоїду і "TTR" для транстиретин). Такі терміни, як "первинний амілоїдоз", "вторинний амілоїдоз", "старечий амілоїдоз" і "сімейна амілоїдна кардіоміопатія", часто призводять до плутанини, тому їх найкраще уникати.

У переважній більшості серцевий амілоїдоз викликається одним з двох білків: легкими ланцюгами або транстиретин. Клінічні прояви і лікування цих двох підтипів між собою відрізняються.

Амілоїдоз легкого ланцюга (AL-амілоїдоз)

Є найбільш часто діагностується формою системного амілоїдозу. Також раніше визначався як "первинний амілоїдоз", але з наведених вище причин це назвою не буде використовуватися.

Плазмові клітини знаходяться в основному в кістковому мозку і продукують велику кількість антитіл. Антитіла складаються з важких ланцюгів і легких ланцюгів. Коли плазматична клітина стає клоновій (по суті, перетворюється в злоякісну), вона і її клони зазвичай продукують клональное антитіло і клональний надлишок легкої ланцюга, пов'язаний з цим антитілом. У цьому процесі можливо три можливих результату:

1. Клон плазмової клітини бере на себе невелику частину кісткового мозку, і легка ланцюг нешкідливо виводиться з сечею. Цей стан називається моноклональній гаммапатіей невизначеного значення.
2. Клон плазмової клітини поглинає більшу частину кісткового мозку, що потенційно призводить до гіперкальціємії, анемії, литическим поразок і / або ниркової дисфункції. Цей стан називається мієломою.
3. Клон плазмової клітини продукує легкий ланцюг, яка схильна до неправильної заміни на бета-плісировані листи (β-складчастий шар). Ці легкі ланцюги циркулюють в кровотоці і осідають в одній або декількох тканинах. Цей стан називається AL-амілоїдоз.

AL-амілоїдні відкладення можуть зустрічатися практично в будь-якій тканині, а характер участі органу варіюється від пацієнта до пацієнта (таблиця 1).

Поширені внесердачние ділянки ураження і пов'язані з ними прояви наступні:

• нирки (альбумінурія і потенційна ниркова недостатність);
• печінку (підвищення лужної фосфатази та потенційна печінкова недостатність);
• шлунково-кишковий тракт (дисфагія, запор, мальабсорбція і кровотеча);
• мова (макроглоссия);
• нервова система (периферична невропатія і вегетативна дисфункція).

У вкрай рідкісних випадках у одного хворого визначається клінічне участь всіх цих органів і систем.

Таблиця 1: Амілоїдні підтипи і клінічні характеристики

Серцеві прояви при амілоїдозі такі:

1. Серцева недостатність (СН), яка може бути діастолічної і систолічної.
2. Аритмії (тахіаритмії / брадиаритмии).

Основною ознакою є шлуночкова гіпертрофія, яка спостерігається при ехокардіографії з дуже низьким електричною напругою електрокардіограми (ЕКГ).

Натрийуретические пептиди зазвичай підвищуються при амілоїдозі серця, а аналізи тропонина часто хронічно позитивні при низьких рівнях (0,1-1 нг / мл) через тривале поступового руйнування кардіоміоцитів.

Транстіретіновий амілоїдоз (АТТR-амілоїдоз)

Транстиретин (преальбумін) являє собою білок, що продукується печінкою, який функціонує як транспортер тироксину і ретинолу. Він переважно циркулює як гомотетрамер з невеликою кількістю транстиретин, що знаходиться в мономерний формі. Ця форма транстиретин схильна до неправильної заміни і поступово відкладається у вигляді амілоїдних відкладень.

Існують два основних підтипи АТТR амілоїдозу:

1. ATTR дикого типу
2. Мутантний ATTR.

У разі АТТR дикого типу білок транстиретин є нормальним (немутірованним). Протягом десятиліть він поступово відкладається у вигляді амілоїдних накопичень. Хоча невелика кількість відкладень може виникати в м'яких тканинах (викликають синдром кистьового тунелю) і судинної мережі, первинні патологічні відкладення визначаються в серце.

Мутантний тип ATTR амілоїдозу серця є спадковим захворюванням. При ньому визначаються патологічні мутації в транстіретіновом гені, що призводить до прискореного відкладенню амілоїду. Мутантний АТТR найбільш часто вражає і нервові волокна, причому картина осадження в значній мірі залежить від мутації.

Діагностика амілоїдозу серця

Остаточний діагноз амілоїдозу вимагає біопсії. Для проведення процедури часто вибирається абдомінальний жировий прошарок, оскільки це місце характеризується легкої доступністю і низькою захворюваністю. Однак ця ділянка тіла має відносно низькою чутливістю, тому навіть в позитивних випадках часто виходять неадекватні амілоїдні відкладення, властиві для остаточного підтипу хвороби (АТТR, АL і т. Д.). Таким чином, практикується біопсія органу, залученого в патологічний процес (т. Е. Серця при підозрі на серцевий амілоїдоз).

При проведенні ендоміокардіальної біопсії дається майже 100% достовірний результат про наявність чи відсутність амілоїдозу серця.

Визначення підтипу амілоїдозу серця може бути виконано иммунофлюоресценцией або зразки відправляються в лабораторію для проведення мас-спектрометрії. Якщо є які-небудь сумніви щодо діагнозу, заснованого на фарбуванні иммунофлюоресценцией, повинна бути проведена мас-спектрометрії.

Додаткові лабораторні тести при AL-амілоїдозі дозволяють визначити іншу дисфункцію органу:

• протеинурию;
• концентрацію лужноїфосфатази;
• кількість циркулюючих легких ланцюгів.

Аналізи на концентрацію легких ланцюгів можуть бути корисні в якості постановки можливого діагнозу до виконання біопсії. Зокрема, нормальна величина циркулюючих легких ланцюгів роблять діагноз AL-амілоїдозу малоймовірним. Так подібні дослідження необхідні для контролю реакції на хіміотерапію.

При ATTR-амілоїдозі проводиться генетичне тестування на визначення гена транстиретин. Наявність патологічної мутації може впливати на варіанти клінічних випробувань, прогнозування участі органів і вказувати на можливе ставлення до членів сім'ї.

Електрокардіографія - важливе дослідження при будь-якій формі серцевого амілоїдозу. З її допомогою можна знайти гіпертрофія шлуночків. Гіпертрофія при амілоїдозі є відкладення амілоїдних фібрил, а не гіпертрофію / гіперплазію міоцитів. Це пояснює знижене напруга ЕКГ, а не збільшене, як це буває при типовою гіпертрофії.

Магнітно-резонансна томографія серця також проводиться при підозрі на амілоїдоз. Зокрема, може визначатися глобальне трансмуральне або субендокардіальний розподіл серцевої тканини.

Ехокардіографія - найчастіше визначаються деформації і базальние-, апікально-переважаючі порушення.

Відео: Серце при амілоїдозі

Лікування амілоїдозу серця

Лікування AL-амілоїдозу проводиться відповідно до двох паралельних стратегій:

1. Усунення наслідків дисфункції органу, тобто проводиться симптоматична терапія.
2. Уповільнення прогресування захворювання, для чого вбиваються клональні плазматичніклітини (і, отже, зменшується кількість циркулюючих патологічних легких ланцюгів). Для цього використовується хіміотерапія.

Кардіо-специфічне лікування

Практикується при всіх формах амілоїдозу, з урахуванням ряду важливих моментів:

• Робиться акцент на регулювання обсягу рідини в організмі. Для цього застосовуються діуретики і обмежується вживання солі.
• Дигоксин зв'язується з амілоїдних фибриллами, що призводить до потенційної інтоксикації дигоксином навіть при нормальних циркулюючих рівнях, тому цей препарат, як правило, уникають.
• При необхідності проводиться контроль над аритмією. При цьому нейрогормональні антагоністи, які зазвичай використовуються при СН, часто погано переносяться і є контрпродуктивними.
• Бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і блокатори рецепторів ангіотензину часто призводять до гіпотонії (через вегетативної дисфункції і наявності невеликої порожнини лівого шлуночка з неможливістю збільшення обсягу).
• Додатково бета-блокатори нерідко посилюють перебіг брадиаритмии.

Кардіостимулятори необхідні при високій поширеності хвороби і зниженні якості провідності (особливо при ATTR-амілоїдозі). Фібриляція передсердь досить поширена серед хворих амілоїдозом серця і часто погано переноситься. Подібний стан вимагає кардіоверсії і / або антиаритмічної терапії (найчастіше аміодароном).Серед цієї категорії хворих поширені шлуночкові аритмії і раптова серцева смерть.

Історично склалося так, що імплантація кардиовертер-дефібриляторів (КВД) не набула загального визнання через погане прогнозу, пов'язаного з серцевим амілоїдозом. Більш свіжі дані свідчать про те, що КВД можуть бути ефективною частиною стратегії управління станом хворих при амілоїдозі серця. Зокрема, імплантація пристрою продовжує життя на 1 рік і більше.

Трансплантація серця

Оскільки серцевий амілоїдоз є незворотнім захворюванням і часто може бути пов'язаний з важкими симптомами і високими показниками смертності, трансплантація серця розглядається в якості лікування окремих пацієнтів.Додатково враховується наступне:

• У лікуванні хворих на AL-амілоїдоз виключається можливість значного участі інших життєво важливих органів.При цьому кардиальная трансплантація повинна супроводжуватися стратегією, заснованою на хіміотерапії для контролю виробництва легких ланцюгів.
• При ATTR-амілоїдозі має бути виключено значне неврологічне участь пацієнтів з сімейними формами.

У всіх випадках рекомендується проводити трансплантацію тільки в центрах, які мають практику з пересадки серця пацієнтам з амілоїдозом.

Хіміотерапія

За останнє десятиліття можливості хіміотерапії для лікування AL-амілоїдозу помітно покращилися, так що у більшості хворих досягається значне скорочення (а іноді і повна нормалізація) кількості циркулюючих патологічних легких ланцюгів.

Хіміотерапія зазвичай складається з комбінації декількох класів антінеопластов. Зокрема використовується:

• алкілатори (наприклад, мелфалан або циклофосфамід);
• стероїди (наприклад, дексаметазон);
• інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб або карфілзоміб);
• імуномодулятори (наприклад, леналідомід або помалідомід).

Альтернативна стратегія включає трансплантацію стовбурових клітин (stem-cell transplant) на тлі високодозової хіміотерапії алкилирующим препаратом. Трансплантат зі стовбуровими клітинами може бути ефективним методом зниження легких ланцюгів, тому використовується багатьма центрами.

Важливо відзначити, що єдине рандомізоване дослідження, що порівнює лікування стовбуровими клітинами зі стандартною хіміотерапією, показало, що трансплантат дає більш низькі результати. Також при використанні стандартних методів хіміотерапії відзначаються більш швид риє поліпшення, тому пересадку стовбурових клітин проводять рідко, тільки в окремих випадках.

Оскільки ATTR-амілоїдоз не є злоякісним процесом, хіміотерапія не грає настільки важливу роль, як у випадку з AL-амілоїдоз. Незважаючи на те, що в даний час не затверджені ліки, що модифікують хворобу, для лікування ATTR-амілоїдозу були вивчені деякі препарати, частина з них знаходиться на пізніх стадіях клінічної оцінки. До них належать такі:

1. Дифлунізал (Diflunisal). Цей нестероїдний протизапальний препарат, який схвалений для лікування артриту, стабілізує тетрамерную форму транстиретин. Рандомізоване дослідження продемонструвало уповільнення прогресування захворювання серед пацієнтів з полинейропатией через мутантного ATTR-амілоїдозу. Оскільки нестероїдні протизапальні препарати щодо протипоказані при СН, ці ліки навряд чи є хорошим варіантом при наявності амілоїдних кардіоміопатії.
2. Тафамідіс (Tafamidis). Цей препарат схвалений в деяких країнах світу (Європі та Японії) для лікування мутантного ATTR-амілоїдозу, що викликає полінейропатію, але він не схвалений в Сполучених Штатах.
3. РНК-інтерференція. Два ліки, які працюють через інтерферуючих РНК або РНК-інтерференції (зниження продукції транстиретин печінкою), знаходяться у фазі 3 дослідження ATTR-амілоїдозу, ускладненого як полинейропатией, так і кардіоміопатією.

Прогноз

Прогностичне висновок при амілоїдозі залежить перш за все від тяжкості серцевого поразки. При AL-амілоїдозі також має значення рівень циркулюючих легких ланцюгів. Оскільки в останні роки можливості хіміотерапії значно розширилися, прогноз при AL-амілоїдозу помітно покращився. Також середня тривалість життя більшості пацієнтів, серед яких багато з тих, хто має значної поразки серця, вже вимірюється не місяцями, як раніше, а роками.

Прогноз при ATTR-амілоїдоз зазвичай краще, ніж при AL-амілоїдозі, хоча обидві форми захворювання і раніше характеризуються високою річний смертністю.

Для AL-амілоїдозу були запропоновані різні системи складання прогностичного висновку, причому основна увага приділялася ступеня ураження серця. Широко використовувана система прогнозування, опублікована в 2004 році, грунтувалася виключно на двох серцевих біомаркерів:

• тропонин (T або I);
• про-натрійуретичного N-кінцевому пептиді В-типу.

Таким чином, постійне поліпшення схем хіміотерапії з періоду початих вивчень патологічного стану дозволить підвищити виживаність хворих на амілоїдоз серця.

Ключові моменти

• Ставлення до амилоидозу серця помітно змінилося за останнє десятиліття, при цьому більше число хворих було діагностовано, також помітно покращилися терапевтичні можливості.
• Діагностичні ознаки амілоїдозу серця включають нетипову гіпертрофію шлуночків з низькою напругою ЕКГ, незрозумілою СН і характерною дисфункцією інших органів.
• Постановка остаточного діагнозу заснована на біопсії ураженого органу, до того ж це дослідження має вирішальне значення для остаточного подтіпірованія амілоїдних відкладень (наприклад, AL і ATTR).
• При AL-амілоїдозі лікування повинно починатися негайно з використанням принципів хіміотерапії або трансплантації стовбурових клітин.
• При ATTR-амілоїдозі хворі часто реєструються для участі в одному з поточних клінічних випробувань.
• Лікування серця при амілоїдозі в першу чергу засновано на використанні діуретиків і аритмических препаратів.
• В окремих випадках розглядається можливість імплантації КВД або проведення трансплантації серця.

Оскільки при амілоїдозі серця нерідко потрібна участь лікарів різних спеціальностей, хворому зазвичай рекомендують звернутися в центр амілоїдозу.

Відео: "Амілоїди - небезпечні білки усередині нас" Олена Віденська